Morbus Parkinson, Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Die Parkinson-Krankheit bzw. Morbus Parkinson (weitere Synonyme: Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS), Parkinsonsche Krankheit, ältere Bezeichnung: Paralysis agitans für „Schüttel-/Zitterlähmung“) ist eine langsam fortschreitende neurologische Erkrankung. Sie zählt zu den degenerativen Erkrankungen des extrapyramidal-motorischen Systems. Der Morbus Parkinson ist gekennzeichnet durch das vornehmliche Absterben von Nervenzellen in der Substantia nigra (einer Struktur im Mittelhirn) mit dem Botenstoff Dopamin. Der Mangel an Dopamin führt letztlich zu einer Verminderung der aktivierenden Wirkung der Basalganglien auf die Großhirnrinde.

Die Leitsymptome (auch Kardinal- oder Kernsymptome genannt) sind

  • Rigor (Muskelstarre),
  • Bradykinese (verlangsamte Bewegungen), welche bis hin zu Akinese (Bewegungslosigkeit) führen kann,
  • Tremor (Muskelzittern) sowie
  • posturale Instabilität (Haltungsinstabilität).

Die aktuelle Definition des Parkinson-Syndroms fordert, dass das Kardinalsymptom Brady- bzw. Akinese mit wenigstens einem der anderen Symptome (Rigor, Tremor oder posturale Instabilität) in Kombination auftritt. Daneben sind verschiedene sensible, vegetative, psychische und kognitive Störungen möglich.

 

Einordnung 

Der Begriff Parkinson-Syndrom ist ein Oberbegriff für Erkrankungen mit den oben genannten Leitsymptomen. Die wichtigste Erkrankung ist der hier behandelte Morbus Parkinson, eine idiopathische Erkrankung (das heißt ohne bekannte äußere oder genetische Ursache). Liegt indes eine bestimmbare äußere Ursache zugrunde, spricht man von einem sekundären oder symptomatischen Parkinson-Syndrom. Liegt ein neurodegeneratives Krankheitsbild mit anderem Schädigungsmuster mit zum Teil auch weiteren Symptomen vor, so spricht man von atypischen Parkinson-Syndromen.

Somit ergibt sich folgende Einteilung der Parkinson-Syndrome:

  1. das idiopathische Parkinson-Syndrom(IPS), Gegenstand dieses Artikels
    • mit ca. 75 % häufigstes Parkinson-Syndrom
  2. das familiäre Parkinson-Syndrom
    • genetisch bedingte, vererbbare Formen, selten, benannt nach jeweiligem Genort (z. B. PARK1 usw.)
  3. symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome
    • medikamenteninduziert (z. B. bei Neuroleptika mit Dopamin-Antagonismus = Parkinsonoid), außerdem verdichten sich Hinweise, dass Amphetamingebrauch das Risiko, zu erkranken, deutlich erhöht[1]
    • vaskuläres Parkinsonsyndrom, z. B. bei der zerebralen Mikroangiopathie (Morbus Binswanger)
    • posttraumatisch (z. B. Boxer-Enzephalopathie)
    • toxininduziert (z. B. durch Kohlenmonoxid, Mangan, MPTP)
    • entzündlich (z. B. nach Enzephalitis Economo, auch bei diffusen erregerbedingten Gehirnerkrankungen wie der fortgeschrittenen HIV-Enzephalopathie)
    • metabolisch (z. B. beim Morbus Wilson)
  4. Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen(atypische Parkinson-Syndrome)
    • Multisystematrophie
    • Progressive supranukleäre Blickparese
    • Kortikobasale Degeneration
    • Lewy-Körperchen-Demenz

Geschichte 

Die Erkrankung wurde erstmals vom englischen Arzt James Parkinson im Jahre 1817 in der Monographie An Essay on the Shaking Palsy (Eine Abhandlung über die Schüttellähmung) beschrieben.[2] Bereits Parkinson wies auf das langsame Fortschreiten der Erkrankung hin.

 

Erkrankungsalter und Häufigkeit 

Die Erkrankung beginnt meist zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr (Gipfel 58. bis 62. Lebensjahr). Ein Parkinson-Syndrom kann selten bereits vor dem 40. Lebensjahr auftreten. In der Altersgruppe 40 bis 44 Jahre ist etwa einer von 10.000 Menschen betroffen. Die Manifestationsrate der Erkrankung steigt mit zunehmendem Alter bis etwa zum 75. Lebensjahr an, dann nimmt sie wieder ab. Von den über 80-Jährigen erkranken etwa 1,5–2,0 Prozent an einem Parkinson-Syndrom. In Deutschland wird derzeit von 300.000–400.000 erkrankten Menschen ausgegangen.

 

Ursachen 

Dopaminerge Projektionen beim gesunden Menschen (links) und beim Morbus-Parkinson-Patienten (rechts); rote Pfeile stehen für Hemmung und blaue für Stimulation der Zielstruktur

Funktionelle Ebene: Dopaminmangel 

Der Morbus Parkinson ist eine degenerative Erkrankung des Extrapyramidalmotorischen Systems (EPS) bzw. der Basalganglien. Dabei kommt es zu einem Absterben von Nervenzellen in der pars compacta der Substantia nigra (auch Nucleus niger, „schwarzer Kern“), die Dopamin herstellen und durch ihre Axone in das Putamen transportieren. Erste Krankheitszeichen fallen erst auf, wenn ca. 70 % dieser dopaminergen Zellen abgestorben sind.

Der Dopaminmangel führt über zwei Wege (siehe Bild) letztlich zu einem Ungleichgewicht in der Funktion der Basalganglien. Der Botenstoff Glutamat liegt dabei relativ im Überschuss vor. Dabei hemmt letztlich der Globus pallidus internus die motorische Aktivierung der Hirnrinde durch den Thalamus. Dies führt zu den Hauptsymptomen Rigor, Tremor und Hypokinese (siehe unten), aber auch zur Verlangsamung der geistigen Prozesse (Bradyphrenie).

Neben dem Dopaminmangel wurden auch Veränderungen anderer Neurotransmitter festgestellt. So zeigte sich in einigen Regionen des Hirnstammes ein Serotonin-, Acetylcholin- und Noradrenalin-Mangel.

 

Zelluläre Ebene 

Die Forschung in den vergangenen zehn Jahren und die Identifizierung der vererbten Formen haben gezeigt, dass es sich beim Morbus Parkinson (MP) nicht um eine einheitliche Erkrankung handelt, sondern um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit einem Spektrum von klinischen und pathologischen Ausprägungen (PARK1 bis PARK13). Monogene Formen des MP sind für etwa fünf bis zehn Prozent aller Patienten mit MP verantwortlich. Unter diesen sind Punktmutationen des alpha-Synuclein-Gens (SNCA-Gen, PARK1) von besonderem Interesse, da alpha-Synuclein (SNCA) die Hauptkomponente der Lewy-Körper bei familiärem und sporadischem MP darstellt [Spillantini, 1997]. Der PARK1 Lokus wurde in einer großen Familie mit dominant vererbten MP- und Lewy-Körperchen Pathologie kartiert; zwei weitere Punktmutationen mit hoher Penetranz wurden in großen Familien identifiziert, aber nicht bei Patienten mit sporadischem MP [Polymeropoulos, 1997; Kruger, 1998; Zarranz, 2004; Berg, 2005]. Wie der Name impliziert, wurde SNCA initial als synaptisches und nukleäres Protein identifiziert [Maroteaux, 1988]. Trotz intensiver Studien ist die genaue Rolle von SNCA noch nicht klar definiert: es gibt Anzeichen dafür, dass SNCA bei der Aufrechterhaltung des synaptischen Vesikel-Pools eine Rolle spielt und Dopaminfreisetzung moduliert, aber SNCA knockout-Mäuse haben keinen offensichtlichen Phänotyp [Abeliovich, 2000; Murphy, 2000]. Interessanterweise wurden kürzlich, möglicherweise als Ausdruck einer frühen synaptischen Störung, SNCA-Aggregate in der präsynaptischen Fraktion aus menschlichem Hirngewebe identifiziert, wobei die genaue Beziehung zwischen Aggregation, zellulärer Dysfunktion und Zelltod bislang nicht bekannt ist [Kramer, 2007]. Neben Veränderungen der Aminosäuresequenz führen aber auch Duplikationen und Triplikationen zu einer Zunahme der Tendenz des Proteins Oligomere und fibrilläre Aggregate zu bilden, sodass der Regulation der SNCA-Expression und -Translation eine wichtige, zumindest modulierende Bedeutung zukommt [Singleton, 2003].

Veränderungen in regulatorischen Regionen des SNCA-Gens könnten auch mit einem höheren Risiko für die Entwicklung des MP einhergehen. Mehrere Studien haben Assoziationen von verschiedenen genetischen Varianten (single nucleotide polymorphisms; SNP) in der Promoterregion und anderen Sequenzabschnitten des SNCA-Gens mit sporadischem MP gefunden (PD Gene Database). Jüngste Untersuchungen legen eine mögliche Assoziation einzelner SNP auch in der nicht kodierenden Sequenz mit dem SNCA Expressionsniveau nahe [Fuchs, 2008].

 

Symptome 

Die Erkrankung beginnt schleichend und schreitet danach zeitlebens fort, die Symptome werden im Verlauf stärker und daher auch besser erkennbar. Das IPS beginnt typischerweise einseitig (und bleibt im Verlauf einseitig stärker); als Frühzeichen gilt z. B. das reduzierte und später fehlende Mitschwingen eines Armes beim Laufen. Nicht selten treten Schulterschmerzen und einseitige Muskelverspannungen auf, die den Patienten zuerst zum Orthopäden führen.

 

Kardinalsymptome 

Das Parkinson-Syndrom ist definiert durch das Vorliegen von Brady- bzw. Akinese und eines der drei anderen Leitsymptome (Rigor, Tremor, posturale Instabilität).

 

Akinese (auch Bradykinese oder Hypokinese) 

Diese allgemeine Bewegungsarmut ist Voraussetzung für die Diagnose eines Parkinson-Syndroms. Sie macht sich bei allen Bewegungen bemerkbar. So vermindert sich das Muskelspiel, was den Gesichtsausdruck bestimmt (Maskengesicht, Hypomimie), das Sprechen wird leise und undeutlich (Mikrophonie), das Schlucken verzögert sich (scheinbar vermehrter Speichelfluss – Pseudohypersalivation), die Geschicklichkeit der Hände lässt besonders bei schnellen Bewegungen nach (Schriftbild wird kleiner – Mikrographie), die Rumpfbewegungen sind erschwert (vermindertes Umlagern im Schlaf), das Gangbild wird kleinschrittig und schlurfend.

Zu diesem obligaten Krankheitszeichen muss mindestens eines der folgenden drei Symptome kommen:

 

Rigor (auch Rigidität) 

Damit wird eine Muskelsteifheit aufgrund einer Steigerung des Muskeltonus bezeichnet. Sie wird durch eine unwillkürliche Anspannung der gesamten quergestreiften Muskulatur hervorgerufen und führt oft auch zu Muskelschmerzen. Nach außen sichtbar sind eine leichte Beugung von Ellenbogengelenk, Rumpf und Nacken sowie später der Kniegelenke. Bei passiver Bewegung der Gelenke von oberer und unterer Extremität tritt das so genannte Zahnradphänomen auf. Körpernahe Muskelgruppen sind oft stärker betroffen (axialer Rigor). Eine gekrümmte Fehlhaltung des Körperstammes durch die Tonuserhöhung wird als Kamptokormie bezeichnet.

 

Ruhetremor 

Durch wechselseitige Anspannung gegenwirkender Muskeln entsteht ein relativ langsames Zittern (Antagonistentremor – vier bis sechs Schläge pro Sekunde, selten bis neun Schläge pro Sekunde), das bei Bewegung abnimmt. Es ist typisch für das idiopathische Parkinson-Syndrom (75 %) und weniger typisch für atypische Parkinson-Syndrome (25 %), auch der Tremor ist einseitig betont. Der Tremor ist das augenfälligste Symptom, tritt aber auch als essentieller Tremor oder bei Kleinhirnerkrankungen usw. auf, so dass er zur Fehldiagnose verleiten kann.

 

Posturale Instabilität 

Die verminderte Stabilität beim Aufrechthalten des Körpers kommt durch eine Störung der Stellreflexe zustande. Die kleinen, aber schnellen reflektorischen Ausgleichsbewegungen werden verzögert, so dass es zur Gang- und Standunsicherheit kommt. Die Wendebewegung wird unsicher, die Patienten kommen dabei ins Trippeln. Sie bekommen Angst zu fallen; diese Fallangst kann sie noch zusätzlich zur motorischen Behinderung beeinträchtigen. Bei früh stark gestörten Stellreflexen muss ein atypisches Parkinson-Syndrom bedacht werden.

Die unterschiedlichen Symptome können beim einzelnen Erkrankten unterschiedlich stark ausgeprägt sein oder ganz fehlen; Auftreten und Stärke wechseln auch im Tagesverlauf. Man unterscheidet daher die Verlaufsformen des Morbus Parkinson in „akinetisch-rigider Typ“, „tremordominanter Typ“ und „Äquivalenz-Typ“.

 

Fakultative Begleitsymptome 

Neben diesen Kardinalsymptomen kommt es im Krankheitsverlauf in individuell unterschiedlichem Ausmaß zu weiteren Symptomen:

Sensible Symptome
eine Minderung des Geruchssinns (Hyposmie) ist häufig und kann der Parkinsonkrankheit oft bereits als initiales Symptom vorausgehen.
Missempfindungen (Dysästhesien) werden häufig berichtet, ihre Ursache ist aber nicht genauer bekannt.
Schmerzen treten besonders an Gelenken und Muskeln auf (siehe oben).
Vegetative Störungen
Ein Salbengesicht (fett-glänzende Gesichtshaut) entsteht durch gesteigerte Talgproduktion (zusammen mit der Hypomimie).
Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium kommt es zu Kreislaufregulationsstörungen (orthostatische Hypotonie). Nicht selten ist der Blutdruck im Liegen erhöht und sackt dann in aufrechter Körperhaltung ab, so dass die Patienten fälschlicherweise mit Medikamenten gegen hohen Blutdruck behandelt werden. Eine im Verlauf früh auftretende ausgeprägte Blutdruckinstabilität spricht für ein atypisches Parkinson-Syndrom.
Blasenfunktionsstörungen behindern die Patienten im sozialen Leben erheblich. Meist steht zu Beginn ein plötzlicher starker Harndrang, oft schon bei kleinen Füllmengen (Pollakisurie). Das Auftreten von Miktionsstörungen früh im Verlauf (d. h. entweder vor oder innerhalb von drei Jahren nach Beginn motorischer Symptome) ist charakteristisch für ein atypisches Parkinson-Syndrom.
Sexuelle Dysfunktionen sind häufig und betreffen sowohl die Libido als auch die Zeugungsfähigkeit.
Bewegungsstörungen des Magen-Darm-Trakts können sowohl zu Durchfall als auch Verstopfung führen und die Resorption der Medikamente stark beeinflussen: Durchfall führt zu einer Unterdosierung, weil mehr von den verabreichten Wirkstoffen als pharmakologisch kalkuliert vorzeitig unresorbiert den Körper verlassen. Verstopfung führt zur Überdosierung, weil mehr von den verabreichten Wirkstoffen als pharmakologisch kalkuliert im Körper verbleiben und resorbiert werden; hierbei ergibt sich durch unterschiedliche Plasmahalbwertszeiten der Wirkstoffe zusätzlich eine unerwünschte Verschiebung ihrer Mengenverhältnisse.
Temperatur-Regulationsstörungen führen vor allem zu einer verminderten Hitzetoleranz durch eine Störung des reflektorischen Schwitzens und der reflektorischen Gefäßerweiterung bei Wärme. Dies kann bei fortgeschrittener Erkrankung zu lebensbedrohlichen hochfieberhaften Zuständen führen. Besonders nachts kommt es zu starken Schweißausbrüchen.
Im Verlauf frühzeitig auftretende vegetative Störungen weisen eher auf ein atypisches Parkinson-Syndrom.
Psychische Veränderungen
Eine niedergedrückte Stimmung kann als Frühsymptom der Diagnose um Jahre vorausgehen. Sie betrifft im Verlauf mindestens 40 Prozent der Patienten.
Eine klassisch als Bradyphrenie bezeichnete Verlangsamung der Denkabläufe ist Ausdruck der allgemeinen Antriebsstörung. Sie gilt als Pseudodemenz, da das Denken nur verlangsamt, nicht aber inhaltlich beeinträchtigt ist.
Die Störung der Einschätzung von Entfernungen und Geschwindigkeiten (Visuospatiale Aufmerksamkeit) stellt besonders in Verbindung mit den motorischen Einschränkungen eine Gefährdung im Straßenverkehr dar. Sie entspricht einer Störung im Frontalhirn.
Sinnestäuschungen sind zumeist Folge der dopaminergen Medikamente. Sie führen zunächst zu benignen (= gutartigen) Halluzinationen, die der Betroffene als Trugbild erkennt. Zum Beispiel werden nicht vorhandene Personen im Raum gesehen. Dieses Symptom tritt erst im späteren Verlauf der Krankheit auf. Bei zusätzlicher subkortikaler Demenz können sich optische und akustische Halluzinationen weiter ausprägen bis hin zu einem meist als äußerst bedrohlich empfundenen szenischen Erleben, z. B. eingekerkert zu sein.[4][5] In diesem Zustand können die Patienten in panischer Angst aggressiv reagieren, was nicht selten verkannt wird und zu falschen therapeutischen Konsequenzen führt. Das den vor allem auch akustischen halluzinatorischen Sinnestäuschungen dauerhafte Ausgesetztsein kann sich verselbstständigen und zu nachhaltigen psychischen Erkrankungen wie Verfolgungswahn führen. Eine Besonderheit der kognitiven Störungen bei der Parkinson-Erkrankung ist die oft stark fluktuierende Störung der Aufmerksamkeit mit immer wieder luziden (klaren) Augenblicken.
Eine echte Demenz stellt eine vermutliche Verlaufsform des idiopathischen Parkinson-Syndroms dar, die Lewy-Körperchen-Demenz.
Die psychischen Veränderungen sind für die Alltagsbehinderung der Parkinson-Patienten von erheblicher Bedeutung und werden oft unterschätzt, da sie nicht so augenfällig sind wie die motorischen Phänomene.
weitere Symptome
REM-Schlafstörungen werden oft berichtet und können anderen Parkinson-Symptomen vorausgehen.
Häufig existiert eine Assoziation mit Symptomen des Restless-Legs-Syndroms.

Diagnostik 

Die Tatsache, dass die Symptomatik der Parkinson-Krankheit durch L-Dopa positiv beeinflussbar ist (siehe Abschnitt Behandlung), lässt sich diagnostisch nutzen. Beim sogenannten L-Dopa-Test wird die Schwere der Symptomatik mittels eines standardisierten Testes festgehalten (meist der motorische Teil III der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS). Es folgt die Gabe einer definierten Menge an L-Dopa, meist das 1,5-fache der Vormedikation oder 100–200 mg L-Dopa plus ein Decarboxylasehemmer. Anschließend wird die Symptomatik erneut erfasst. Eine signifikante Verbesserung (z. B. > 30 % der UPDRS) der Symptomatik stützt, beweist jedoch nicht die klinische Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms, sondern die Dopa-Sensitivität des Zielsymptomes.[3]

Ein bis zwei Tage vor Durchführung des L-Dopa-Tests wird die Gabe von Domperidon empfohlen, da L-Dopa bei zuvor unbehandelten Patienten zu deutlicher Übelkeit und Erbrechen führen kann.

Der Test kann auch mit dem Dopaminagonisten Apomorphin durchgeführt werden (Apomorphin-Test). Das Prinzip ist dasselbe, soll allerdings Dyskinesie-Symptome weniger wahrscheinlich machen. Er wird oft eingesetzt, wenn Patienten nicht primär L-Dopa erhalten sollen, wie dies bei jüngeren Patienten (hier: unter 70 Jahre) oft der Fall ist.

Zur Abgrenzung des Morbus Parkinson zu den Multisystematrophien kann die MIBG-Szintigrafie des Herzens eingesetzt werden.[6] Weitere nuklearmedizinische Methoden sind die Dopamin-Rezeptor-Szintigrafie und die Dopamin-Transporter-Szintigrafie.

 

Behandlung 

Es gibt heute noch keine Möglichkeit einer ursächlichen Behandlung des Parkinson-Syndroms, die in einem Verhindern oder zumindest einem Aufhalten der fortschreitenden Degeneration der Nervenzellen des nigrostriatalen Systems bestünde. Daher muss man sich mit einer Behandlung der Symptome begnügen, die zunehmend gut möglich ist, was den Patienten, zumindest in den ersten Jahren (manchmal auch Jahrzehnten) der Erkrankung ein nahezu unbehindertes Leben ermöglicht.

 

Medikamentöse Behandlung 

Die Behandlung erfolgt hauptsächlich durch die Gabe einer dopaminergen Medikation, das heißt, Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Dopamin-Angebots im Gehirn führen bzw. Arzneistoffen, welche das fehlende Dopamin ersetzen.

Das wichtigste Medikament ist L-Dopa (Levodopa), eine Vorstufe des Dopamins. Dieser Vorstufe (Prodrug) ist es – im Gegensatz zum Dopamin selbst – möglich, die Blut-Hirn-Schranke zu durchqueren. Nach mehrjähriger Einnahme von L-Dopa können unwillkürliche Bewegungen, so genannte Dyskinesien, auftreten. Diese erklärt man durch eine pulsatile Rezeptorenstimulation, da L-Dopa nur eine Wirkzeit von wenigen Stunden hat. Deswegen empfiehlt man in der Regel, besonders bei jüngeren Patienten, zu Beginn der Parkinson-Krankheit die Behandlung mit einem länger wirkenden Dopaminagonisten. Dopaminagonisten ahmen an den Dopamin-Rezeptoren die Wirkung von Dopamin nach. Mit sogenannten MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin) wird der Abbau von Dopamin im Gehirn verlangsamt.

Anticholinergika sollen dem relativen Überwiegen des Botenstoffs Acetylcholin gegenüber dem verminderten Dopamin entgegenwirken. Diese werden heute wegen ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils, insbesondere auf die kognitive Leistungsfähigkeit, nur noch selten verordnet. Sie spielen allerdings eine Rolle beim durch Neuroleptika induzierten sekundären Parkinson-Syndrom. Hemmstoffe der Catechol-O-Methyltransferase, so genannte COMT-Hemmer (Entacapon, Tolcapon), hemmen den Abbau der Dopaminvorstufe L-Dopa zu inaktiven Metaboliten. Dadurch erhöhen sie bei der gemeinsamen Einnahme mit Levodopapräparaten die Verfügbarkeit von Levodopa um 40 bis 90 Prozent und verlängern seine Plasmahalbwertszeit. Entacapon und Tolcapon dürfen nur in Verbindung mit L-Dopa und einem Decarboxylasehemmer angewendet werden. Diese Kombinationstherapie kann zu Einsparungen bei der Dosierung von Levodopa führen und somit das Nebenwirkungsprofil positiv beeinflussen. Ebenfalls eingesetzt wird Amantadin, besonders im Rahmen der akinetischen Krise.

Mit dem unaufhaltsamen Fortschreiten der Erkrankung muss die medikamentöse Behandlung im Verlauf immer wieder – durch einen Arzt für Neurologie oder in einer der Parkinson-Fachkliniken – angepasst werden.

Eine in Entwicklung befindliche Methode zur medikamentösen Einstellung im häuslichen Umfeld ist die Ambulante videounterstützte Parkinsontherapie.

 

L-Dopa-Präparate 

L-Dopa-Präparate, von denen es in Deutschland mehr als 20 verschiedene gibt, enthalten immer L-Dopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer (Carbidopa oder Benserazid), der den Abbau des gegen das Parkinson-Syndrom wirksamen L-Dopa peripher (das heißt im Organismus) hemmt, bevor es die Blut-Hirn-Schranke überwindet. So kommt man mit geringeren L-Dopa-Dosen aus und mit geringeren unerwünschten Wirkungen des Präparats außerhalb des Gehirns (wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen, Übelkeit, Mundtrockenheit).

Seit wenigen Jahren existiert ein Kombinationspräparat aus L-Dopa, Carbidopa und dem COMT-Hemmer Entacapon. Es ist bei Patienten angezeigt, bei denen zum Ende eines Dosisintervalls Fluktuationen auftreten, die mit einer Kombination aus L-Dopa mit nur einem Decarboxylasehemmer nicht ausreichend stabilisiert sind.

 

Dopaminagonisten 

In der Therapie der Parkinson-Krankheit werden neben dem oben genannten Levodopa auch Arzneistoffe eingesetzt, die Dopamin-Rezeptoren stimulieren und somit eine dem Dopamin analoge Wirkung besitzen. Hierzu zählen die klassischen Mutterkornalkaloide (Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, Lisurid und Pergolid) und die neueren selektiven D2-Rezeptoragonisten (Piribedil, Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin). Die verschiedenen Präparate unterscheiden sich in ihrer Wirkdauer, im Wirkeintritt, in ihrer Galenik und in ihrem Nebenwirkungsprofil.

Eine weitere theoretische Behandlungsmethode stellt Amphetamin (ebenfalls ein Dopamin-Agonist) dar. Es führt zur erhöhten Ausschüttung von Dopamin in den synaptischen Spalt und hemmt dessen Wiederaufnahme in das präsynaptische Neuron.[7] Wegen der Nebenwirkungen und des Suchtpotentials sind Amphetamine derzeit keine zugelassenen Medikamente.

 

COMT-Hemmer 

COMT-Hemmer sind Arzneistoffe, die das Dopamin und Levodopa abbauende Enzym Catechol-O-Methyl-Transferase kompetitiv hemmen. COMT-Hemmer werden immer in Kombination mit Levodopa eingesetzt. Durch die Hemmung des Abbaus und die Anreicherung von Levodopa in der Peripherie steigt die Aufnahme von Levodopa ins Zentralnervensystem und führt somit dort zu einer gewünschten Erhöhung der Dopaminkonzentration. Vertreter dieser Stoffgruppe sind Entacapon und Tolcapon. Letzteres war wegen schwerer, aber nur vereinzelt auftretender Leberschäden vorübergehend vom Markt genommen worden; es ist aber nach einer erneuten Sicherheitsbewertung von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) für die Therapie der Parkinson-Krankheit wieder zugelassen worden, allerdings mit der Auflage der ständigen Kontrolle der Leberwerte.

 

Tiefe Hirnstimulation


Stereotaxiegerät zur Platzierung einer Stimulationselektrode

Seit vielen Jahren werden auch neurochirurgische Behandlungsmöglichkeiten eingesetzt. Eine seit Anfang der 1990er Jahre sehr erfolgreiche Methode ist die tiefe Hirnstimulation, bei der dem Patienten ein Impulsgenerator („Hirnschrittmacher“) eingesetzt wird.[8][9] Er erzeugt elektrische Impulse und leitet sie über dünne Kabel, je nach Lokalisation der Krankheitsursache und entsprechender Platzierung der Stimulationselektroden, in die jeweiligen Basalganglien Nucleus subthalamicus, Globus pallidus oder den vorderen Thalamus, wodurch dort überaktive Fehlimpulse wirksam unterdrückt werden können. Dieses Verfahren kommt bei Parkinson-Syndromen, daneben aber auch Dyskinesien und essentiellem Tremor in Frage, wenn die medikamentöse Therapie ihre Grenzen erreicht hat oder aus anderen Gründen nicht oder nur eingeschränkt einsetzbar ist.

Bei dem Eingriff zur Elektrodenplatzierung handelt es sich um eine schwierige und nicht ungefährliche stereotaktische Hirnoperation, die rund sechs bis zwölf Stunden dauert und sowohl im Vorfeld als auch während der Operation genaueste Planung und Kontrolle anhand von radiologisch gewonnenen räumlichen Bilddaten und elektrisch abgeleiteten neurophysiologischen Messwerten erfordert. Die Wirkung ist zumeist positiv. Es können jedoch eine vorübergehende oder länger andauernde Dysarthrie (Störung der Sprechmotorik) und ein meist auf ein Jahr begrenzter abnorm gesteigerter Antrieb auftreten. Durch die Verletzung der Hirnrinde können in seltenen Fällen auch Epilepsien ausgelöst werden. Ein entscheidender Vorteil der Methode gegenüber früheren „ablativen“ (zerstörenden) Verfahren, die bei diesen Krankheitsbildern heutzutage keine Anwendung mehr finden, liegt allerdings in der nahezu vollständigen Reversibilität.

Die Implantation des batteriebetriebenen Impulsgenerators selbst und dessen Kabelverbindung zur Stimulationselektrode wird in der Regel erst in einem zweiten chirurgischen Eingriff mehrere Tage nach der Elektrodenplatzierung vorgenommen. Das Gerät wird dabei, je nach seiner modellabhängigen Größe und der Physiognomie des betreffenden Patienten, in einer hierzu präparierten Hauttasche oberhalb des Brustmuskels oder im Bauchraum eingenäht. Nach dem zweiten Eingriff folgt eine Phase, in der die Stimulationseinstellungen des Impulsgebers individuell an die Symptome des Patienten angepasst und im Gerät programmiert werden. Sie kann durchaus mehrere Wochen in Anspruch nehmen und während dieser Zeit können auch noch vereinzelt oben genannte Nebenwirkungen (wie Dysarthrie, Dyskinesie, Dystonie) auftreten, weil sich das Gehirn des Patienten erst noch an die Stimulation von außen „gewöhnen“ muss.

Die Patienten erhalten anschließend ein spezielles Kontrollgerät, welches ihnen ermöglicht, selbstständig den Ladungszustand der Batterie regelmäßig zu überprüfen, den Stimulator bei Bedarf ein- und auszuschalten sowie bei einigen Modellen (nach vorheriger fachlicher Einweisung) auch die Stimulationseinstellungen des Impulsgebers innerhalb bestimmter voreingestellter Grenzbereiche selbst der jeweiligen Situation entsprechend anzupassen. Diese Kontrollgeräte arbeiten transkutan mittels magnetischen Impulsen. Je nach Einstellung des Impulsgenerators und ihrer Kapazität, halten die als Energiespeicher verwendeten Primärzellen („Batterie“) das Gerät etwa zwei bis fünf Jahre kontinuierlich in Betrieb. Sie sind fest im hermetisch gekapselten inerten Titan-Gehäuse des Gerätes eingebaut und somit praktisch untrennbar mit dem Gerät verbunden. Da sie sich deshalb weder einfach austauschen, noch bei den bisher verwendeten Geräten auch transkutan wieder aufladen lassen, ist nach entsprechenden Spannungsverlust durch die mehrjährige kontinuierliche Entladung die korrekte Funktion des Impulsgenerators nicht mehr gewährleistet. Zur Fortsetzung der Tiefen Hirnstimulation ist dann ein weiterer kurzer operativer Eingriff nötig, bei dem das alte Gerät entfernt und durch ein komplett neues ersetzt wird.

Forscher des Forschungszentrums Jülich und der Universität Köln arbeiten an der Entwicklung eines Hirnschrittmachers, der die Parkinson-Symptome nicht nur unterdrücken, sondern sie korrigieren und das Gehirn wieder normal funktionieren lassen soll.[10] Für diese Idee erhielten sie 2005 den Erwin-Schrödinger-Preis.

 

Implantation fetalen Hirngewebes 

Die Implantation embryonaler Stammzellen in das Gehirn konnte zwar Ratten vom Parkinson-Tremor befreien, führte jedoch 2002 bei fünf von 19 Versuchstieren der Harvard Medical School zur Entwicklung unheilbarer Teratome. Der Forschungsansatz wird deshalb kaum noch weiterverfolgt. Vielversprechender sind therapeutische Ansätze mit weiterentwickelten Stammzellen. Dazu zählt der Einsatz neuraler Vorläuferzellen, die aus fetalem Gewebe isoliert worden sind. Sie sind von Wissenschaftlern des Rush-Presbyterian-St. Luke’s Medical Center in Chicago und des Universitätsklinikums Leipzig bereits an Ratten und Affen erfolgreich getestet worden und führten bei ihnen zu keinen negativen Nebenwirkungen. Eine in den USA durchgeführte doppelblind kontrollierte Pilot-Studie zur Wirksamkeit der Transplantation fetaler Vorläuferzellen der Substantia nigra zeigte keinen sicheren Effekt der Transplantationen (Annals of Neurology 2003, Olanow et al.). Neben den Komplikationen des Eingriffes selbst scheinen die Fluktuationen zwischen Unbeweglichkeit und Überbewegungen sogar noch zuzunehmen und unvorhersehbarer zu werden.

 

Komplementäre Behandlungsverfahren 

Ausreichende Bewegung ist wichtig, um die für das Parkinson-Syndrom typische allmähliche Verminderung der Mobilität so lange wie möglich hinauszuzögern. Bei fortgeschrittener Krankheit ist dafür eine regelmäßige und speziell darauf ausgerichtete Physiotherapie nötig. Eine logopädische/sprachtherapeutische Unterstützung ist sinnvoll, wenn sich mit Fortschreiten der Erkrankung das Sprechen (leise und unexakte Aussprache, zu leise und zu hohe Stimme, zu schnelles Sprechen) und/oder das Schlucken (Verschlucken meist zunächst bei Flüssigkeiten, evtl. Komplikationen wie Lungenentzündungen) verschlechtert. Ergotherapie unterstützt durch Hilfen für den Alltag (z. B. Knöpfhilfen, Greifzangen) und arbeitet an der Raumwahrnehmung zur Verbesserung der Bewegung.

 

Alternativmedizinische Behandlungsmethoden

Etwa 40–60 % der Parkinson-Patienten nehmen – meist zusätzlich zur medikamentösen Therapie – alternativmedizinische Therapien in Anspruch. Unter diesen werden Entspannungs-, Meditations-, Atem- und Bewegungsübungen wie beispielsweise Taijiquan, Qigong, Yoga sowie Akupunktur und Massagen häufig angewendet. Einige Patienten verwenden Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Vitamine, um Mangelzuständen vorzubeugen oder vermeintliche Mangelzustände zu behandeln. Aussagekräftige klinische Studien, die eine Wirksamkeit dieser Behandlungen hinsichtlich der Lebensqualität und Symptomverbesserung untersucht haben, liegen nicht vor. Bei der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln besteht die Möglichkeit schädlicher Wechselwirkungen mit der medikamentösen Therapie.[11] Vorsicht ist insbesondere bei der Einnahme von L-Dopa-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln, zum Beispiel Extrakten der Juckbohne (Mucuna pruriens) geboten, da der L-Dopa-Gehalt hier oft schwankt und so zusammen mit einer medikamentösen L-Dopa-Therapie zu deutlichen Wirkschwankungen führen kann.

Selbsthilfegruppen 


Die Tulpe im Logo der Parkinson Selbsthilfe Österreich

Als eine der wertvollsten und beliebtesten Serviceeinrichtungen von Parkinson-Patientenorganisationen in aller Welt gilt die Entwicklung und Koordination eines Netzwerkes von Parkinson-Selbsthilfegruppen.

Eine Selbsthilfegruppe ist eine Gruppe aus lose zusammengesetzten Menschen, die sich alle in derselben Situation befinden und Erfahrungen und Probleme teilen. Gruppenteilnehmer unterstützen sich gegenseitig sowohl auf emotionaler als auch praktischer Ebene. Die Zusammenkunft mit anderen Betroffenen, die vor ähnlichen Herausforderungen stehen, bietet eine Gelegenheit, Gefühle, Kenntnisse und Erfahrungen auszutauschen. Vorteile einer aktiven Teilnahme sind einerseits praktische Tipps, aber auch eigene Motivation und die Inspiration, anderen zu helfen sich positiv mit den Veränderungen im Leben mit der Krankheit auseinanderzusetzen. Selbsthilfegruppen bieten darüber hinaus auch soziale Kontaktmöglichkeiten, die einer potentiellen Isolation entgegenwirken.

Selbsthilfegruppen treffen sich zu Gruppengesprächen, Vorträgen, gemeinsamen Freizeitunternehmungen und, seit dem Einzug des Internets, auch in Foren und virtuellen Räumen, wie zum Beispiel Parkins(on)line.

 

Atypische Parkinson-Syndrome 

Es gibt Krankheiten, die der Parkinsonschen Erkrankung ähneln und deren Ursache ebenfalls in einem Verfall von Nervenzellen im Bereich der Basalganglien im Gehirn liegt. Man nennt sie atypische Parkinson-Syndrome oder auch Parkinson-Plus-Syndrome: Menschen, die an diesen Krankheiten leiden, zeigen neben der Parkinson-Symptomatik weitere Symptome. Die häufigsten Krankheiten aus dem Bereich der atypischen Parkinson-Syndrome sind folgende:

  • Multi-System-Atrophie(MSA)
    • MSA-P Striatonigrale Degeneration (SND)
    • MSA-C Olivopontocerebelläre Atrophie (OPCA)
    • Primäre orthostatische Hypotension (Shy-Drager-Syndrom)
  • Progressive supranukleäre Blickparese (PSP, auch: Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom)
  • Kortikobasale Degeneration (CBD)

Die atypischen Parkinson-Syndrome sind vergleichsweise selten. Allerdings gibt es eine hohe Dunkelziffer, eben weil diese Krankheitsbilder selten sind und die Patienten oft fehldiagnostiziert werden (als Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder auch Depression). In Autopsien stellte sich z. B. die Lewy-Körperchen-Erkrankung (engl. Lewy body disease) als Ursache von ca. 50 Prozent der klinisch als „typisch“ diagnostizierten Parkinson-Syndrome heraus.



Die Multiple Sklerose (MS), auch als Encephalomyelitis disseminata (ED) bezeichnet, ist eine chronisch-entzündliche Entmarkungserkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Ursache trotz großer Forschungsanstrengungen noch nicht geklärt ist. Sie ist neben der Epilepsie eine der häufigsten neurologischen Krankheiten bei jungen Erwachsenen und von erheblicher sozialmedizinischer Bedeutung.

Bei der Multiplen Sklerose entstehen in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark verstreut vielfache (multiple) entzündliche Entmarkungsherde, die vermutlich durch den Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze verursacht werden. Da die Entmarkungsherde im gesamten ZNS auftreten können, kann die Multiple Sklerose fast jedes neurologische Symptom verursachen. Sehstörungen mit Minderung der Sehschärfe und Störungen der Augenbewegung (internukleäre Ophthalmoplegie) sind typisch, aber nicht spezifisch für die Multiple Sklerose.

Die Krankheit ist nicht heilbar, jedoch kann der Verlauf durch verschiedene Maßnahmen oft günstig beeinflusst werden. Entgegen der landläufigen Meinung führt die Multiple Sklerose nicht zwangsläufig zu schweren Behinderungen. Auch viele Jahre nach Beginn der Erkrankung bleibt die Mehrzahl der Patienten noch gehfähig

 

Medizingeschichte der Multiplen Sklerose 

Es gibt Beschreibungen aus dem 13. und 14. Jahrhundert, die auf MS hinweisenEine erstmals genauere Darstellung der Krankheit steht im Tagebuch des Augustus Frederick d’Este (1794–1848),eines Enkels von Georg III. Die Aufzeichnungen über seine Krankheit erstreckten sich von 1822 bis 1846.

D’Este beschreibt zunächst eine bei ihm im Alter von 28 Jahren erstmals vorübergehend geminderte Sehschärfe[6]:

„Im Dezember des Jahres 1822 reiste ich von Ramsgate in die schottischen Highlands um einige Tage mit einem Verwandten zu verbringen, für den ich die Gefühle eines Sohnes hegte. Bei meiner Ankunft war er verstorben …. Kurz nach der Beerdigung war ich gezwungen, mir die empfangenen Briefe vorlesen und meine Antwortbriefe schreiben zu lassen, da meine Augen so angegriffen waren, dass das Sehen undeutlich wurde, wenn ich kleine Dinge fixierte. Solange ich jedoch nicht versuchte zu lesen oder zu schreiben, war mir nicht im Geringsten gegenwärtig, dass meine Sehkraft eingeschränkt war. Kurz darauf reiste ich nach Irland und meine Augen erholten sich ohne jegliche Behandlung und gewannen ihre Stärke und klare Sicht zurück.“

In der Folge traten schubförmig weitere typische Symptome der Krankheit wie Doppelbilder, eine Schwäche der Beine und Taubheitsgefühle auf:

„17. Oktober 1827. Zu meiner Überraschung bemerkte ich (in Venedig) eine Erstarrung oder Undeutlichkeit der Empfindung in der Gegend der Schläfe über meinem linken Auge. In Florenz begann ich an einer Störung des Sehvermögens zu leiden: Um den 6. November herum nahm das Übel soweit zu, dass ich alle Dinge doppelt sah. Jedes Auge hatte sein eigenes Bild. Dr. Kissock nahm an, dass ein Übermaß an Galle die Ursache sei: zweimal wurden Blutegel im Bereich der Schläfe angesetzt, Einläufe wurden verabreicht, Erbrechen wurde ausgelöst und zweimal wurde ich zur Ader gelassen, was mit Schwierigkeiten verbunden war. Die Erkrankung meiner Augen klang ab, ich sah alle Dinge wieder natürlich in ihrem einzelnen Zustand. Ich war in der Lage auszugehen und zu spazieren. Nun begann sich eine neue Krankheit zu zeigen: Mit jedem Tag stellte ich fest, dass mich schrittweise meine Kraft verließ. Eine Taubheit und Empfindungstörungen traten an Steißbein und Damm auf. Schließlich hatte mich die Kraft der Beine um den 4. Dezember herum fast ganz verlassen. Ich verblieb in diesem außergewöhnlichen Zustande der Schwäche für etwa 21 Tage …“

Eine der ersten medizinischen Beschreibungen der Multiplen Sklerose wird William MacKenzie (1791–1886) zugeschrieben. Der schottische Augenarzt berichtete 1840 die Krankengeschichte eines 23-jährigen Mannes, der, nachdem zunächst Sehstörungen aufgetreten waren, wegen zunehmender Lähmungen in das Londoner St. Bartholomew’s Hospital aufgenommen worden war. Zusätzlich entwickelten sich eine Sprechstörung (Dysarthrie) und eine Harninkontinenz. Alle Symptome waren jedoch nach zwei Monaten wieder weitestgehend verschwunden

Der deutsche Arzt Friedrich Theodor von Friedrichs diagnostizierte die Krankheit 1849 erstmals an einem lebenden Patienten.

Im Jahre 1868 beschrieb Jean-Martin Charcot die Krankheit nicht nur umfassend klinisch, sondern auch detailliert pathologisch: etwa das Verteilungsmuster multipler sklerosierender Herde in der Nachbarschaft der Hirnventrikel und im Hirnstamm sowie mikroskopisch den Verlust der Markscheiden im Bereich dieser Herde. Er bezeichnete die Krankheit als la sclerose en plaques.

Bereits 1877 schlug der Neurologe Julius Althaus (1833–1900) vor, die Krankheit nach Charcot zu benennen; das Eponym Morbus Charcot ist jedoch für die Multiple Sklerose außerhalb Frankreichs ungebräuchlich geworden, es wird heute vor allem für die Amyotrophe Lateralsklerose verwandt.

Im Jahre 1960 begann man, mit Kortikoiden zu behandeln, 1961 mit ACTH, 1995 mit Beta-Interferon, 2001 mit Glatirameracetat.

 

Epidemiologie 

Krankheitshäufigkeit

Die Multiple Sklerose ist in Mitteleuropa die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Frauen sind ungefähr doppelt so häufig betroffen wie Männer (Gynäkotropie). Nach aktuellen Schätzungen liegt die Krankheitshäufigkeit (Prävalenz) in Deutschland bei 149 Erkrankten pro 100.000 Einwohnern, woraus sich eine Gesamtzahl von etwa 122.000 Erkrankten ergäbe.[8] Andere Schätzungen gehen von 67.000 bis 138.000 erkrankten Patienten aus.[9] Für Österreich werden vergleichbare Zahlen angegeben, woraus eine Gesamtzahl von etwa 8150 Erkrankten resultiert. Für die Gesamtschweiz liegen keine epidemiologischen Untersuchungen vor, für den Kanton Bern wurde jedoch mit 110 Erkrankten pro 100.000 Einwohner eine vergleichbare Prävalenz ermittelt.Weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen an der MS erkrankt.

 

Sterblichkeit 

Insbesondere bei Patienten, die keine höhergradigen Behinderungen aufweisen, ist die Mortalität (Sterblichkeit) nicht wesentlich erhöht. Die Lebenserwartung von MS-Patienten liegt in Gegenden, für die ein MS-Register existiert (wie zum Beispiel Dänemark und Teile Kanadas), unter der von Nichterkrankten vergleichbaren Alters. In den letzten Jahrzehnten ist in Dänemark jedoch ein deutlicher Rückgang der Sterblichkeit zu verzeichnen.

Eine Ausnahme ist hier die maligne Form der MS, die sogenannte Marburg-Variante (nach Otto Marburg), von der vor allem junge Patienten betroffen sind: Diese akute schwere Verlaufsform der Erkrankung ist sehr selten. Schon zu Beginn treten bei diesem MS-Typ schwere Schübe auf. Der schnelle Verlauf führt innerhalb von Wochen oder wenigen Monaten zu einer hochgradigen Behinderung und häufig auch zum Tod des betroffenen Menschen. Letzteres insbesondere in den Fällen, in denen Herde im Hirnstamm auftreten.Die Abgrenzung der malignen Sonderform der MS von der akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM) ist schwierig, jedoch fehlt im Gegensatz zur ADEM bei der Marburg-Variante oft eine vorausgegangene Virusinfektion.

Geographische Verteilung 


Durch Multiple Sklerose beeinträchtige Lebensqualität (disability-adjusted life years, DALY).
  • < 15
  • 15-18
  • 18-21
  • 21-24
  • 24-27
  • 27-30
  • 30-33
  • 33-36
  • 36-39
  • 39-42
  • 42-45
  • > 45
Quelle: WHO 2004

Demyelinisierung bei Multipler Sklerose.
In der Markscheidenfärbung nach Klüver-Barrera ist eine deutliche Abblassung der (hier blau gefärbten) Markscheiden im Bereich der Läsion erkennbar
(Originalvergrößerung 1:100).

Demyelinisierung bei Multipler Sklerose.
In der immunhistochemischen Färbung für CD68 markieren sich (braungefärbt) zahlreiche Makrophagen im Bereich der Läsion.
(Originalvergrößerung 1:100)

In der äquatorialen Zone ist die Erkrankungshäufigkeit seltener als in den nördlichen oder südlichen Breiten. Menschen, die als Kinder und Jugendliche aus MS-reichen Zonen in MS-arme Zonen übersiedeln (zum Beispiel von Europa nach Südafrika oder von Amerika und Europa nach Israel), übernehmen das Erkrankungsrisiko des Ziellandes, während ältere Personen die Krankheitshäufigkeit ihres Herkunftslandes behalten. Dieser Befund stellt ein wichtiges Argument für die Beteiligung eines Umweltfaktors im Kinder- und Jugendlichenalter an der späteren Entstehung der Erkrankung dar (Infektionshypothese).

 

Neuropathologie 

Neuropathologisch ist die MS durch herdförmige (fokale), entzündlich-entmarkende Läsionen im ZNS mit unterschiedlich ausgeprägtem Verlust an Axonen und reaktiver Gliose gekennzeichnet. Möglicherweise führen verschiedene immunologische Mechanismen zum Verlust der Markscheiden: Histologisch definierten Lassmann und Mitarbeiter vier verschiedene Subtypen, wobei Patienten mit einer primär immunologisch induzierten Entmarkung (Subtypen I und II) und solche mit einer primären Erkrankung der Oligodendrogliazellen (Subtyp III und IV) unterschieden werden.Ob sich im Laufe der Chronifizierung der Erkrankung die Ausprägung der Subtypen ändert, bleibt unklar.

Neue bildgebende Verfahren, wie etwa die Diffusions-Tensor-Bildgebung, aber auch neuropathologische Untersuchungen haben seit einigen Jahren die Schädigung von Axonen bei der MS wieder zunehmend in den Vordergrund gerückt. Die Mechanismen, die zu dieser Art von Schäden führen, sind noch nicht vollständig geklärt. Inzwischen ist man zu dem Ergebnis gelangt, dass es bereits bei noch intakter Myelinhülle zu Schädigungen der Axonen kommen kann. Diese Schäden sind in frühen Stadien noch reversibel.

 

Ätiologie und Pathogenese 

Die Ätiologie (Ursache) der MS ist unbekannt. Hinsichtlich der Pathogenese (Entstehung) existieren zahlreiche Theorien. Die vorliegenden Befunde deuten auf eine multifaktorielle Krankheitsentstehung mit Beteiligung von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen als Auslöser einer immunvermittelten Schädigung hin.

 

Genetische Prädisposition 

Die MS ist keine Erbkrankheit im klassischen Sinne. Es konnten jedoch eine Reihe von genetischen Variationen (Polymorphismen) identifiziert werden, die bei Erkrankten häufiger als in der Gesamtbevölkerung auftreten und möglicherweise zu einer Prädisposition für die Multiple Sklerose beitragen. Unter anderem Polymorphismen von am Interleukin-Signalweg beteiligten Genen sind von wissenschaftlichem Interesse. Viele der gefundenen Gen-Varianten stehen in direkter Verbindung zum Immunsystem, einige von ihnen konnten auch bei anderen Autoimmunkrankheiten wie Diabetes Typ 1 oder Morbus Crohn als genetische Risikofaktoren identifiziert werden.

Das Erkrankungsrisiko ist auch abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit. Epidemiologische Studien aus den Vereinigten Staaten weisen darauf hin, dass dort die Multiple Sklerose bei Hispanics und Afroamerikanern seltener auftritt.

Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %, während die Wahrscheinlichkeit, an einer Multiplen Sklerose zu erkranken, bei Geschwistern (etwa 4 %) sowie Verwandten ersten Grades (etwa 3 %), zweiten Grades (etwa 1 %) oder dritten Grades (etwa 0,9 %) deutlich niedriger ist.

Eine Untersuchung dreier eineiiger Zwillingspaare, von denen jeweils nur einer an Multiple Sklerose erkrankt war, ergab keine Unterschiede auf genetischer oder epigenetischer Ebene; auch Unterschiede des Transkriptoms fanden sich nicht.

 

Infektionshypothese 

Als auslösender Faktor wurde schon früh eine Infektion in der Kindheit mit einem Erreger, der Kreuzreaktivität mit Proteinbestandteilen des Myelins aufweist, vermutet. Der überzeugende Nachweis eines spezifischen Erregers konnte bisher jedoch nicht geführt werden. Gegen die Möglichkeit einer direkten Übertragung der MS sprechen Studien an Adoptiv- und Stiefkindern von MS-Patienten, bei denen keine erhöhte Erkrankungswahrscheinlichkeit nachgewiesen werden konnte.

Zahlreichen Viren (unter anderem Epstein-Barr-Virus und Humanes Herpesvirus 6) ist eine mögliche Bedeutung bei der Krankheitsentstehung zugeschrieben worden. Tatsächlich ist insbesondere bei Kindern mit Multipler Sklerose eine Immunreaktion gegen das Epstein-Barr-Virus häufiger als bei nicht-erkrankten Kindern nachweisbar.Auch bakterielle Erreger (unter anderem Chlamydien, Spirochaeten, Rickettsien und Streptococcus mutans) sind mit der Entstehung der Multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht worden.

Die Zunahme der Erkrankungsfälle auf den Färöer-Inseln, die mit der Stationierung britischer Truppen im Jahre 1943 begann und in vier Wellen erfolgte, wird als Beleg für eine mögliche infektiöse Ursache angeführt.

 

Hygienehypothese 

Vermutet wird ein Zusammenhang zwischen der Auseinandersetzung des Immunsystems mit Infektionskrankheiten und einer dadurch verminderten Anfälligkeit für die Multiple Sklerose. So reduziert das Zusammenleben mit Geschwistern in den ersten sechs Lebensjahren das Risiko, an MS zu erkranken, signifikant, was durch eine vermehrte gegenseitige Ansteckung von Geschwisterkindern mit Infektionskrankheiten erklärt wird.

 

Vitamin-D-Stoffwechselhypothese 

Die in der Äquatorialzone seltener auftretenden Krankheitsfälle werden auch mit dem Vitamin-D-Stoffwechsel zu erklären versucht: Vitamin D entsteht beim Menschen hauptsächlich durch Sonneneinstrahlung in der Haut. Im Kindesalter vermehrt der Sonne ausgesetzt zu sein sowie erhöhte Vitamin-D-Spiegel im Blut senken das Risiko, später eine MS zu bekommen. Die niedrige Inzidenz der MS bei traditionell lebenden grönländischen Inuitwurde mit deren Vitamin-D-reicher Ernährungerklärt. Zwei der bekannten Gen-Varianten, die bei Multiple-Sklerose-Patienten gehäuft auftreten, sind außerdem direkt in den Vitamin-D-Stoffwechsel involviert. 

 

Umweltgifte 

Für den häufig behaupteten kausalen Zusammenhang der Krankheit mit Umweltgiften gibt es wenig Nachweise. So ergab beispielsweise eine Meta-Analyse keinen deutlichen Zusammenhang zwischen Amalgamfüllungen und der Wahrscheinlichkeit, zu erkranken.

 

Rauchen

Ob Zigarettenrauchen das Risiko erhöht, MS zu bekommen, wird seit Jahren erforscht. Mittlerweile zeichnet sich klar ab, dass Rauchen vor Erkrankungsbeginn das Risiko steigert. Eine Meta-Analyse ergab eine 1,2- bis 1,5-fache Erhöhung des Erkrankungsrisikos. In einer norwegischen Studie ergab sich eine Steigerung des Risikos um den Faktor 1,81.

Auch auf die Entwicklung eines klinisch isolierten Syndroms (CIS) zur sicheren MS scheint sich Rauchen negativ auszuwirken. So ergab sich bei 129 CIS-Patienten, die über 36 Monate beobachtet wurden, bei 75 % der Raucher, aber nur bei 51 % der Nichtraucher im weiteren Verlauf die Diagnose einer MS. Weiter wurde untersucht, wie sich der Konsum von Zigaretten mittelfristig auf das Voranschreiten der Behinderung auswirkt und ob es mit den Verlaufsformen zusammenhängen könnte. Dabei zeigten sich die größten Unterschiede zwischen Patienten, die nie geraucht haben und denen, die schon sehr früh damit begonnen haben. Frühe Raucher tendieren häufiger und nach kürzerer Erkrankungsdauer zu chronischen Verlaufsformen, und das Risiko eines Voranschreitens der Behinderung ist deutlich erhöht.

Welche durch das Rauchen ausgelösten pathologischen Veränderungen die Entwicklung und das Voranschreiten der MS beeinflussen können, ist bisher nicht bekannt.

 

Impfungen 

Ein ursächlicher Zusammenhang von Impfungen – und hier insbesondere der Hepatitis-B-Impfung – und dem Auftreten einer MS ist nicht nachweisbar. Zahlreiche Studien mit großen Patientenkollektiven konnten einen aufgrund von Einzelfallberichten und Studien mit kleinen Patientenkollektiven vermuteten Zusammenhang nicht bestätigen.

 

Chronische cerebrospinale venöse Insuffizienz 

Basierend auf der engen räumlichen Beziehung von Entmarkungsherden und venösen Gefäßen war bereits in den 1980er Jahren ein Zusammenhang zwischen einer Störung des venösen Abflusses in Gehirn und Rückmark und der Entstehung der MS postuliert worden.Die Hypothese einer chronischen cerebrospinalen venösen Insuffizienz wurde in jüngster Zeit wieder aufgenommen, wobei ein Zusammenhang zwischen MS und dem Auftreten einer dopplersonographisch nachgewiesenen venösen Insuffizienz berichtet wurde. Welche klinischen Konsequenzen sich hieraus ergeben, bleibt abzuwarten, zumal die Ergebnisse von anderen Forschungsgruppen nicht reproduziert werden konnten.

Eine aktuelle Stellungnahme des Ärztlichen Beirates der DMSG bewertet die bislang vorgestellten Studienergebnisse skeptisch.Anlässlich der Neurowoche 2010 warnte die DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologie) „… vor sinnlosen und gefährlichen Gefäßeingriffen bei Multiple-Sklerose-Patienten,...“ 

 

Experimentelle Tiermodelle der MS 

Experimentelle Tiermodelle werden in der MS-Forschung eingesetzt, um Mechanismen der Krankheitsentstehung zu untersuchen. Durch gezielte Variation der Experimente kann der Einfluss einzelner Faktoren (beispielsweise Gene und Proteine, die im Immunsystem eine wichtige Rolle spielen) auf die Krankheitsentstehung studiert werden. Auch neue Wirkstoffe mit therapeutischem Ansatz werden zunächst im Tiermodell getestet. Das wichtigste Tiermodell zur MS ist die experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE). Die Krankheit wird vor allem bei spezifischen Stämmen von Mäusen und Ratten untersucht. Die EAE weist neben vielen pathologischen und immunpathogenetischen Ähnlichkeiten auch wichtige Unterschiede zur MS auf, so dass sie mit dieser nicht gleichgesetzt werden darf. So wurde festgestellt, dass die EAE nicht die komplexe Pathologie der MS abbildet. Jedoch spiegeln unterschiedliche Varianten der EAE einzelne immunpathogenetische Aspekte der MS wider und können gezielt zur Untersuchung spezifischer Fragen eingesetzt werden.

 

Verlaufsformen 


Verlaufsformen der Multiplen Sklerose

Die Multiple Sklerose hat unterschiedliche Verlaufsformen. Wichtig für das Verständnis der Erkrankung und der Verlaufsformen ist der Begriff des Schubes. Ein Schub ist definiert als das Auftreten neuer oder das Wiederaufflammen bereits bekannter klinischer Symptome, die länger als 24 Stunden anhalten und denen eine entzündlich-entmarkende Schädigung des ZNS zugrunde liegt. Typischerweise treten neue Symptome bei der MS subakut, also innerhalb von Stunden bis Tagen, auf. Um einen neuen Schub von einem vorangegangenen abgrenzen zu können, müssen definitionsgemäß mindestens 30 Tage zwischen beiden klinischen Ereignissen liegen. Die Dauer eines Schubes beträgt meist einige Tage bis wenige Wochen. Je nachdem, ob sich die aufgetretenen Symptome vollständig oder nur unvollständig zurückbilden, spricht man von einer kompletten oder inkompletten Remission. Von echten Schüben sind sogenannte Pseudoschübe abzugrenzen, die im Rahmen einer Temperaturerhöhung (Uhthoff-Phänomen) oder infektassoziiert auftreten und zu einer vorübergehenden Verschlechterung klinischer Symptome führen können.

Unterschieden werden folgende Verlaufsformen:

 

Schubförmig remittierende MS (RR-MS) und sekundär progrediente MS (SP-MS) [Bearbeiten]

Bei der schubförmig remittierenden MS (englisch relapsing remitting, kurz RR-MS) lassen sich einzelne Schübe abgrenzen, die sich vollständig oder unvollständig zurückbilden. Die sekundär progrediente MS (englisch secondary progressive, kurz SP-MS) ist durch eine langsame Zunahme neurologischer Dysfunktionen gekennzeichnet. Zusätzlich können sich aber hier noch Schübe auf den fortschreitenden Verlauf aufpfropfen. Nach etwa 10 bis 15 Jahren geht die RR-MS in etwa der Hälfte der Fälle in die sekundär progrediente Verlaufsform über.

Für einige Faktoren konnte nachgewiesen werden, dass sie die Wahrscheinlichkeit einzelner Schübe erhöhen – diese werden als Triggerfaktoren bezeichnet. Als gesichert gilt, dass im unmittelbaren Zeitraum nach einer Infektion (wie der Grippe oder der durch Viren verursachten Infektionen des Magen-Darm-Traktes) die Schubwahrscheinlichkeit erhöht ist.

Während der Schwangerschaft ist das Schubrisiko (insbesondere im dritten Trimenon) im Vergleich zur Krankheitsaktivität des vorausgegangenen Jahres deutlich reduziert. In den drei auf die Entbindung folgenden Monaten ist es hingegen erhöht. Im Verlauf der folgenden 21 Monate unterscheidet sich die Krankheitsaktivität nicht von der Situation vor der Schwangerschaft.

Kontrovers diskutiert wird der Einfluss psychischen Stresses (wie Beziehungs- und Eheprobleme, Stress am Arbeitsplatz, Verlust eines nahen Angehörigen) auf das Schubrisiko. Vielen früher durchgeführten Studien zu diesem Thema werden methodische Mängel vorgeworfen.[66] Neuere Studien deuten auf einen geringen bis moderaten Einfluss psychischen Stresses auf die Schubwahrscheinlichkeit hin.

 

Primär progrediente MS (PP-MS) 

Im Gegensatz zu den anderen Formen der MS beginnt die primär progrediente MS (englisch primary progressive, PP-MS) nicht mit Schüben, sondern mit einer schleichenden Progression der neurologischen Defizite ohne Rückbildung. Selten können im weiteren Verlauf jedoch überlagerte Schübe auftreten.

Zu Beginn ist die RR-MS die häufigste Form mit etwa 85 %, nur bei 15 % der Patienten wird die PP-MS diagnostiziert.Die PP-MS kommt bei älteren Patienten häufiger vor als bei jüngeren.

 

Symptome

Die ersten Symptome treten meist zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr im Rahmen eines Schubes auf. Während sich die Schübe bei Erkrankungsbeginn meist völlig zurückbilden, bleiben im späteren Krankheitsverlauf nach Schüben vermehrt neurologische Defizite zurück. Zu Beginn der Erkrankung werden Seh- und Sensibilitätsstörungen häufig beobachtet. Nicht selten beginnt die Erkrankung zunächst mit einem isolierten Symptom, wofür sich der englische Begriff des klinisch isolierten Syndroms (CIS) eingebürgert hat.

Welches Symptom im einzelnen Schub entsteht, ist abhängig von der jeweiligen Lokalisation des aktiven Entmarkungsherdes im zentralen Nervensystem: So bewirken Entzündungen im Bereich des Sehnervs (Retrobulbärneuritis) Sehstörungen, die sich als Sehunschärfe oder milchiger Schleier bemerkbar machen und auch mit Augenschmerzeneinhergehen können. Durch Entzündungsherde im Bereich sensibler Bahnsysteme können Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (Parästhesien), Taubheitsgefühle und Schmerzen auftreten. Häufig sind hierbei die Hände und Beine (Füße und Unterschenkel) betroffen. Schmerzen können auch durch eine Trigeminusneuralgie, Krämpfe der Muskulatur sowie durch das Lhermitte-Symptom verursacht sein. Das Lhermitte-Zeichen gilt als typisch für die MS und kann ein Hinweis auf Herde im Bereich des Halsteils des Rückenmarks sein. Ist das motorische System betroffen, treten Lähmungserscheinungen (Paresen) der Extremitäten auf, wobei durch eine abnorme unwillkürliche Erhöhung des Muskeltonus (spastische Tonuserhöhung) die Bewegungsfähigkeit des Patienten zusätzlich eingeschränkt sein kann. Herde in Hirnstamm und Kleinhirn können zu Störungen der Augenbewegungen (Doppeltsehen und Nystagmen), Schluckstörungen (Dysphagie), Schwindel sowie Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie) und Sprechstörungen (Dysarthrie) führen. Als Charcot-Trias wird der bei Entmarkungsherden im Bereich des oberen Kleinhirnstiels auftretende Symptomenkomplex von Intentionstremor, Nystagmus und skandierender (abgehackter) Sprache bezeichnet. Eine temporale Abblassung der Sehnervenpapillen, das Vorliegen einer Paraspastik und das Fehlen der Bauchhautreflexe wird als Marburg-Trias bezeichnet. Sind vegetative Zentren und Bahnen betroffen, kann es zu Störungen der Kontrolle der Blasen- und Darmfunktion und zu sexuellen Funktionsstörungen kommen. Bei sehr vielen Patienten tritt im Verlauf eine gesteigerte körperliche und psychische Ermüdbarkeit (Fatigue) auf. Diese Ermüdbarkeit tritt unabhängig von körperlicher und psychischer Belastung auf und nimmt im Laufe des Tages zu. Wie auch die anderen Symptome kann sich die Fatigue im Rahmen des Uhthoff-Phänomens (deutlicheres Hervortreten der Symptome durch Temperaturerhöhung) verstärken. Nicht zu vernachlässigen sind kognitive und psychische Störungen. Insbesondere Störungen des Affekts treten häufig auf. Im späten Stadium kann auch eine subkortikale Demenz auftreten.

Ein Mittel zur Quantifizierung der Beeinträchtigungen des Patienten ist die Bestimmung der Expanded Disability Status Scale (EDSS). In dieser Skala wird die aktuelle Beeinträchtigung des Betroffenen in sieben neurologischen Systemen bestimmt. Betrachtet man den gesamten Krankheitsverlauf, sind es die Fatigue, Störungen der Blasenfunktion sowie Störungen des motorischen Systems wie Lähmungen und spastische Tonuserhöhungen, die das Leben der Betroffenen häufig am meisten beeinträchtigen.

 

Diagnose

Vor der Ära der bildgebenden Verfahren war die Diagnose der Multiplen Sklerose vor allem auf die klinische Einschätzung von Symptomen und Anamnese gestützt. Heute wird die Diagnose nach einheitlichen Diagnosekriterien der Multiplen Sklerose gestellt. Als Grundlage für die Diagnosestellung dient die zuletzt 2010 überarbeitete Fassung der McDonald-Kriterien.

 

Klinische Diagnosekriterien 

Klinisches Hauptkriterium der MS-Diagnose bleibt der Nachweis einer räumlichen und zeitlichen Streuung (Dissemination) von Entzündungsherden. Mit räumlicher Dissemination ist das Vorliegen von Entzündungsherden an mehr als einem Ort im zentralen Nervensystem gemeint. Zeitliche Dissemination bedeutet, dass im Verlauf der Erkrankung neue Herde hinzukommen, die zu klinischen Symptomen führen können. Sind weder in der Anamnese noch in der neurologischen Untersuchung Symptome für in der Bildgebung nachweisbare Herde vorhanden, wird von klinisch stummen Läsionen gesprochen. Eine räumliche und zeitliche Dissemination von Krankheitsherden ist zwar typisch für die MS, sie kann jedoch auch durch andere Erkrankungen verursacht werden. Daher wird in den Diagnosekriterien ausdrücklich betont, dass die Diagnose einer MS nicht gestellt werden darf, wenn die Symptome und pathologischen Befunde von einer anderen Erkrankung besser erklärt werden können. Neben Anamnese und klinisch-neurologischer Untersuchung werden eine Reihe von Zusatzuntersuchungen zur Diagnose einer MS durchgeführt:

 

Bildgebende Untersuchungen 


T1-gewichtete MRT nach Kontrastmittelgabe. Es wird dieselbe Schnittebene abgebildet und monatlich über ein Jahr hinweg verfolgt. An verschiedenen Stellen tauchen frische Entzündungsherde (durch Kontrastmittelaufnahme hier als weiße Flecken dargestellt) auf, besonders große im August und im November. Die Kriterien der zeitlichen und räumlichen Dissemination sind hier also in typischer Weise erfüllt.

In den mittels Magnetresonanztomografie (MRT) gewonnenen Schichtbildern des Gehirns und des Rückenmarks können entzündete und vernarbte Gewebebereiche dargestellt werden. Mithilfe eines Gadoliniumhaltigen Kontrastmittels, wie beispielsweise Gadopentetat-Dimeglumin oder Gadotersäure, können akute Krankheitsherde nachgewiesen werden, da in ihrem Bereich im Unterschied zu intaktem Gewebe die Blut-Hirn-Schranke durchlässig für Kontrastmittel ist. Typisch für die MS sind periventrikulär (um die Seitenventrikel) gelegene Entzündungsherde im Marklager des Gehirns und sogenannte Balkenherde.

Die MRT-Untersuchung kann wesentlich zur Diagnose beitragen. Zwar ist nach den McDonald-Kriterien eine Diagnosestellung auch ohne MRT-Bildgebung möglich (bei zwei Schüben und objektivierbaren Funktionsausfällen in mindestens zwei neurologischen Systemen), bei vielen Patienten mit klinischem Erstereignis ist jedoch zur frühen Diagnosestellung ein MRT notwendig. Mit der MRT-Untersuchung können sowohl die räumliche als auch die zeitliche Dissemination der Entzündungsherde in Gehirn und Rückenmark nachgewiesen werden. Die McDonald-Kriterien geben genau an, wie viele Entzündungsherde in welcher Region des ZNS nachweisbar sein müssen, um hinsichtlich der räumlichen Streuung von einem positiven MRT-Befund sprechen zu können. Für den Nachweis einer zeitlichen Dissemination mittels MRT müssen neue Entzündungsherde nach einem Zeitraum von mindestens drei Monaten nach dem klinischen Erstereignis nachgewiesen werden (optional können auch neue Herde nach einem Monat im Vergleich zu einer Referenzaufnahme die zeitliche Dissemination beweisen). Die Diagnose einer MS erfolgt üblicherweise nicht allein aufgrund bildgebender Befunde.

 

Laborchemische Untersuchungen 

Blutuntersuchungen 

Ein für die Multiple-Sklerose spezifischer Biomarker im Blut ist nicht bekannt. Gängige Entzündungsparameter wie die Anzahl der weißen Blutkörperchen, die Blutsenkungsgeschwindigkeit oder das C-reaktive Protein sind bei der MS auch während eines Schubereignisses nicht zwangsläufig erhöht.Ob die Serumbestimmung von Antikörpern, die gegen das Myelin-Basische Protein (MBP) oder das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) gerichtet sind, zur Diagnosestellung beitragen kann, bleibt umstritten.

 

Liquordiagnostik 

Im Liquor cerebrospinalis hingegen ergibt sich bei über 95 % der Patienten ein pathologischer Befund. Daher ist bei Krankheitsverdacht eine Lumbalpunktion empfehlenswert. Bei 50 % der Patienten findet sich eine leichte Vermehrung lymphozytärer Zellen im Liquor (lymphozytäre Pleozytose). Eine intrathekale Antikörpersynthese mit Nachweis oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung als Hinweis auf einen chronisch-entzündlichen Prozess im zentralen Nervensystem ist bei über 95 % der Patienten nachweisbar. Die genaue Sensitivität des Tests ist allerdings abhängig vom untersuchenden Labor. Eine intrathekale Synthese von Antikörpern gegen Masern, Röteln und Varizella-Zoster-Viren (MRZ-Reaktion) findet sich bei 89 % der Patienten. Diese Befunde sind typisch, aber nicht beweisend für die Multiple Sklerose.

 

Neurophysiologische Untersuchungen 

Eine Verlängerung der Latenzzeiten bei der Untersuchung der evozierten Potentiale (insbesondere der visuell und somatosensorisch evozierten Potentiale) kann auf die durch die Demyelinisierung gestörte Erregungsleitung hinweisen. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann, bedingt durch die axonale Schädigung, auch eine Reduktion der Amplitude auftreten.

 

Differenzialdiagnose 

Die Differenzialdiagnose, also die Abgrenzung der MS gegenüber anderen Krankheitsbildern, umfasst eine Vielzahl von Erkrankungen. Neben Infektionskrankheiten (insbesondere die Neurosyphilis, die Neuroborreliose oder die HIV-Infektion) müssen auch andere chronisch-entzündliche Krankheiten (wie Kollagenosen, Vaskulitiden) ausgeschlossen werden. Auch andere entzündlich-demyelinisierende Erkrankungen (zum Beispiel die Neuromyelitis optica, die Tropische Spastische Paraparese oder die Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)) sind zu bedenken. Krankheiten des Stoffwechsels (wie Leukodystrophien) können ebenso zu ähnlichen Symptomen und insbesondere bildgebenden Befunden wie bei einer MS führen. Ein Mangel an Vitamin B12 kann im Rahmen einer Funikulären Myelose Symptome einer MS imitieren. Auch die Möglichkeit, dass den Beschwerden psychiatrische Erkrankungen zugrunde liegen, muss bedacht werden.

Obligate Laboruntersuchungen in der diagnostischen Phase umfassen C-reaktives Protein (CRP), großes Blutbild, Serumchemie, Blutzucker, Vitamin-B12, Rheumafaktor, Antinukleärer Antikörper (ANA), Anti-Phospholipid-Antikörper, Lupus-Antikoagulans, Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE), Borrelienserologie und Urinstatus. Fakultativ werden bei klinisch möglicher Differenzialdiagnose durchgeführt: Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA), Extractable Nuclear Antigens (ENA), HIV-Serologie, Humanes T-lymphotropes Virus 1- (HTLV-1)-Serologie, Treponema-Pallidum-Hämagglutinations-Assay (TPHA), langkettige Fettsäuren, Mykoplasmen-Serologie.

 

Therapie 

Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Das Erreichen dieser Therapieziele setzt eine gute Zusammenarbeit von Patient, Pflegenden, Umfeld des Patienten, Neurologen, Hausarzt, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten und Vertretern weiterer Disziplinen voraus. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten.

 

Schubtherapie 

Eine Schubtherapie ist bei funktioneller Beeinträchtigung des Patienten angezeigt. Bei rein sensiblen Schüben ist eine Schubtherapie meist nicht notwendig. Die Gabe von hochdosierten therapeutischen Glucocorticoiden kann während eines Schubes die Rückbildung von Symptomen initiieren und beschleunigen. Glucocorticoide wirken entzündungshemmend. Unter anderem vermindern sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, so dass weniger weiße Blutkörperchen in die Entzündungsherde im ZNS einwandern können. Es gibt bis heute keine studiengestützten Hinweise, dass therapeutische Glucocorticoide den Langzeitverlauf der Krankheit positiv beeinflussen.

Üblich ist die intravenöse Therapie mit 1000 mg Methylprednisolon über drei (bis fünf) Tage. Sind nach der ersten Pulstherapie die Auswirkungen eines Schubes nach mindestens zwei Wochen noch immer relevant, soll nach Empfehlung der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft eine zweite Pulstherapie mit erhöhter Dosierung bis zu fünf Tage je 2 g stattfinden. Häufige Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie sind Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Da die Glucocorticoidgabe nur über eine kurze Zeit erfolgt, treten keine Nebenwirkungen auf, die für eine Langzeittherapie mit Glucocorticoiden typisch sind (beispielsweise Cushing-Syndrom).

Sollte auch die zweite Pulstherapie nicht befriedigend wirken, kann zur Beendigung eines akuten Schubes eine Plasmapherese erwogen werden. Die Anwendung der Plasmapherese wird hauptsächlich bei Schüben erwogen, die den Patienten funktionell stark beeinträchtigen (beispielsweise bei Lähmungen). Bei etwa 40 % der Patienten kann durch die Plasmapherese eine Besserung der Beschwerden erreicht werden.[84] Ihre Durchführung bleibt spezialisierten Zentren vorbehalten, da als mögliche Komplikationen Störungen des Herz-Kreislauf-Systems und Infektionen auftreten, die in seltenen Fällen einen schwerwiegenden Verlauf nehmen können.

 

Immunmodulation und Immunsuppression 

Die Begriffe Immunmodulation und Immunsuppression werden in der Literatur nicht immer klar abgegrenzt. Als immunmodulierende Therapie wird die Therapie mit Beta-Interferonen, Glatirameracetat, intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Natalizumab oder Fingolimod bezeichnet. Immunsuppressiva sind Mitoxantron, Azathioprin und Cyclophosphamid. Ziel der Langzeittherapie mit diesen Substanzen ist es, neue neurologische Defizite zu verhindern und die Verschlechterung bestehender Defizite zu verzögern. Auf pathophysiologischer Ebene sollen die eingesetzten Wirkstoffe axonale Schäden verhindern, indem sie die Entzündungsreaktion im ZNS dämpfen. Die Immunsuppressiva erreichen dies, indem sie die Vermehrung von weißen Blutkörperchen hemmen. Die Wirkprinzipien der immunmodulierenden Substanzen sind vielfältig und nicht vollständig verstanden. Natalizumab wurde gezielt als ein Wirkstoff entwickelt, der das Einwandern von weißen Blutkörperchen in das ZNS verhindern soll.

Grundlage der Behandlung im deutschsprachigen Raum ist die Therapieempfehlung der „Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe“ (MSTKG), der führende Forscher und spezialisierte Ärzte aus Deutschland, Österreich und der Schweiz angehören.[87] Die Wahl der Therapie richtet sich zunächst danach, ob es sich um eine schubförmig verlaufende oder primär progrediente Form der Erkrankung handelt.

 

Schubförmiger Verlauf [Bearbeiten]

Medikamente zur Behandlung der RR-MS
Wirkstoff Markenname Publikationen
Basistherapie (nach den Leitlinien der MSTKG)
Interferone Betaferon®, Avonex®, Rebif® [88],[89]
Glatirameracetat Copaxone® [90]
Alternativtherapie (bei Kontraindikationen zur Basistherapie)
Azathioprin Imurek® [91]
Immunglobuline Gamunex® 10 %, Octagam® [92]
Eskalationstherapie
Natalizumab Tysabri® [93]
Fingolimod Gilenya® [94],[95]
Mitoxantron Ralenova® [96]
Cyclophosphamid Endoxan® [97]

Grundsätzlich wird bei der RR-MS eine frühestmögliche immunmodulatorische Therapie empfohlen, um bereits im Frühstadium der Erkrankung axonale Schäden zu begrenzen. Für diesen Ansatz spricht auch, dass die frühe Phase der MS meist durch eine besonders hohe entzündliche Aktivität im ZNS gekennzeichnet ist. Gleichberechtigte Therapeutika der ersten Wahl sind das Glatirameracetat und die Beta-Interferon-Präparate Betaferon®, Avonex® und Rebif®. Wenn Kontraindikationen gegen diese Mittel bestehen, gelten Azathioprin und intravenöse Immunglobuline als Mittel der zweiten Wahl. Diese Therapie wird als Basistherapie bezeichnet. Kommt es unter dieser Therapie zu einem raschen Fortschreiten der neurologischen Defizite, wird statt der Basistherapie die Eskalationstherapie empfohlen. Wirkstoffe, die in der Eskalationstherapie eingesetzt werden, sind Mitoxantron, Natalizumab, Fingolimod und in seltenen Fällen Cyclophosphamid. Nicht für alle Präparate konnte in Meta-Analysen ein überzeugender Wirksamkeitsnachweis geführt werden.[98]

Die Therapie wird im Allgemeinen fortgeführt, solange ein positiver Effekt auf die Entwicklung der MS festzustellen ist und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten. Für Mitoxantron gibt es aufgrund schwerer dosisabhängiger Nebenwirkungen (Mitoxantron ist kardiotoxisch) eine begrenzte Lebensdosis, die etwa nach zwei bis fünf Jahren erreicht wird. Bei der Behandlung mit Beta-Interferonen und Natalizumab kann es zur Entstehung von neutralisierenden Antikörpern (nAb) kommen. Während ein möglicher Wirkverlust durch nAbs für die Beta-Interferone umstritten ist, scheinen nAbs die Wirksamkeit von Natalizumab tatsächlich zu verringern.

Wird während der Basistherapie der Wechsel auf ein anderes Medikament erwogen, kann dazu je nach Beurteilung des behandelnden Arztes in Rücksprache mit dem Patienten entweder ein anderes Basistherapeutikum oder ein Arzneistoff aus der Gruppe der Eskalationstherapie gewählt werden.

Die Beta-Interferon-Präparate Betaferon®, Extavia® und Avonex® sind jeweils unter bestimmten Voraussetzungen auch zur Behandlung des Clinically isolated Syndrome zugelassen.

 

Chronisch progrediente Verlaufsformen 

Für die Behandlung der sekundär progredienten MS wird in erster Linie der für diese Indikation seit 2002 zugelassene Arzneistoff Mitoxantron eingesetzt. Nach Erreichen der Höchstdosis von Mitoxantron und fortbestehender Krankheitsaktivität können Therapieversuche mit vierteljährlichen hochdosierten intravenösen Glucocorticoidstößen (üblicherweise Methylprednisolon) oder Cyclophosphamid versucht werden. Die primär progrediente Verlaufsform ist einer Behandlung nur wenig zugänglich. Nach Abwägen des Risiko-Nutzen-Verhältnisses und Abschätzung der Krankheitsaktivität können in einigen Fällen Therapieversuche ebenfalls mit Glucocorticoidstößen, Mitoxantron oder Cyclophosphamid unternommen werden.

 

Symptomatische Therapie 

Im Verlauf der MS können viele Symptome zu einer Verminderung der Lebensqualität führen. Die jeweiligen Funktionsstörungen und ihr Ausmaß sind dabei bei jedem Patienten unterschiedlich ausgeprägt. Besonders häufig und einschränkend sind Spastik, Schmerzen, Blasenfunktionsstörungen, Sprech- und Schluckstörungen, eine schnellere psychische und physische Ermüdbarkeit (Fatigue-Syndrom) sowie depressive Störungen. Zur Behandlung dieser Symptome eignen sich neben Änderungen der Lebensführung physiotherapeutische,[99] logopädische, ergotherapeutische, psychotherapeutische, medikamentöse und operative Maßnahmen.[100] Besonders wichtig ist die Prophylaxe schwerwiegender Komplikationen wie Aspirationspneumonien, Lungenembolien, Thrombosen, Osteoporose, Dekubitalgeschwüren, Gelenkkontrakturen, Harnwegsinfektionen und der Exsikkose (Austrocknung). Diese Komplikationen sind mit für die im Vergleich zur Gesamtbevölkerung verminderte Lebenserwartung bei MS-Patienten verantwortlich.

 

Behandlung der Spastik 

Spastische Tonuserhöhungen der Muskulatur kommen durch Herde in der Pyramidenbahn zustande. Sie können direkt Schmerzen oder ein Spannungsgefühl verursachen oder über Folgeerkrankungen wie Muskel- und Gelenkkontrakturen, Fehlstellungen und Immobilität zu Schmerzen führen. Eine Physiotherapie ist bei pathologischen Tonuserhöhungen immer geboten. Mittels des Bobath-Konzeptes lässt sich dabei die tonisch erhöhte Muskulatur inhibieren (hemmen) und detonisierte Muskulatur und Bewegungskoordination aktivieren bzw. fazilitieren (bahnen). Medikamentös kann oral beispielsweise mit Baclofen oder Tizanidin behandelt werden. Umschriebene spastische Tonuserhöhungen können auch mit Injektionen von Botulinumtoxin behandelt werden. Eine weitere Option besteht in der Gabe von Baclofen oder Triamcinolon direkt in den Subarachnoidalraum im Bereich der Lendenwirbelsäule (intrathekale Applikation). Seit 2011 ist in Deutschland ein Präparat mit den Wirkstoffen Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol als Add-On-Therapie bei mittelschweren und schweren Formen der Spastik zugelassen.

 

Schmerzbehandlung 

Schmerzen können bei MS-Patienten vielfältige Ursachen haben. Die direkt durch Entzündungsherde verursachte Trigeminusneuralgie, die anfallsweise auftritt, kann medikamentös mit Carbamazepin, Gabapentin oder Pregabalin behandelt werden. Auch chronische Schmerzen meist der Extremitäten, die vermutlich durch Herde im Rückenmark entstehen, werden durch die MS selbst verursacht und können beispielsweise mit Amitriptylin behandelt werden. Schmerzen können auch indirekt durch Folgen der MS wie eine spastische Tonuserhöhung der Extremitäten oder Harnwegsinfekte verursacht sein. Die Therapie richtet sich in diesen Fällen nach der jeweiligen Ursache.

 

Behandlung von Blasenfunktionsstörungen 

Blasenfunktionsstörungen manifestieren sich in Harnwegsinfekten, imperativem Harndrang, Pollakisurie und Inkontinenz. Den Störungen zugrunde liegen kann eine Speicherstörung, Entleerungsstörung oder eine Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie der Harnblase. Nach spezifischer urologischer Diagnostik kann eine entsprechende Therapie mit einer Einteilung der Flüssigkeitszufuhr, Beckenbodengymnastik, Katheterisierung und Medikamenten erfolgen. Harnwegsinfekte müssen antibiotisch behandelt werden. Exsikkosen, die dadurch entstehen, dass die Patienten weniger trinken, um die Blasenstörungen zu minimieren, müssen vermieden werden.

 

Behandlung von Sprech- und Schluckstörungen 

Sprech- und Schluckstörungen können zu einer erheblichen Belastung der Patienten führen. Akut im Rahmen eines Schubes entstandene Störungen werden mittels der Schubtherapie behandelt. Bleiben die Beschwerden bestehen, kommen hauptsächlich logopädische Maßnahmen zum Einsatz. Bei ausgeprägten Schluckstörungen können auch eine parenterale Ernährung und die Anlage einer PEG notwendig werden. Ziele hierbei sind eine ausreichende Nahrungszufuhr und das Vermeiden von Aspirationspneumonien.

 

Behandlung des Fatigue-Syndroms und depressiver Störungen 

Die Diagnosekriterien einer Fatigue-Symptomatik und einer Depression enthalten ähnliche Elemente. Bei vielen Patienten liegt beides vor. Eine depressive Störung kann medikamentös mit Antidepressiva beispielsweise aus der Gruppe der sogenannten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) behandelt werden. Eine psychologische Betreuung kann auch mit dazu beitragen, sekundär aufgetretene depressive Störungen zu behandeln und Krankheitsfolgen besser zu bewältigen.Zur medikamentösen Behandlung des Fatigue-Syndroms können neben Antidepressiva auch Amantadin, Acetyl-L-Carnitin, Acetylsalicylsäure und Modafinil eingesetzt werden. Die Wirksamkeit einiger dieser Präparate für diese Indikation ist jedoch nicht unumstritten.

 

Behandlung von Störungen der Sexualität 

50 bis 90 % der MS-Patienten geben im Verlauf Störungen der Sexualität an, wobei Männer häufiger betroffen zu sein scheinen.Entzündliche Herde können unmittelbar organische Ursache der Störungen sein, indem sie zu Gefühlsstörungen im Genitalbereich führen oder Reflexbögen der Sexualfunktionen (beispielsweise für die Erektion) beeinträchtigen. Auch eine in der Folge der MS eingetretene Spastik der Oberschenkelmuskulatur der Beine oder der Muskulatur des Beckenbodens kann den Geschlechtsverkehr erschweren oder unmöglich machen. Eine verminderte Lubrikation kann zu Schmerzen beim Verkehr führen. Weiterhin können alle Einflüsse, die den Patienten aufgrund seiner Erkrankung in seinem sozialen, psychischen und existenziellen Gefüge betreffen, zu Störungen der Sexualität führen. So kann eine Fatigue oder eine depressive Episode mit einem Libidoverlust einhergehen. Soziale Konflikte, Isolierung und Scham können ebenso die Sexualität beeinträchtigen. Ziel der therapeutischen Sexualberatung ist es, den Patienten (und seinen Partner) über mögliche Gründe der Störungen aufzuklären und mögliche Lösungen im Gespräch zu entwickeln und aufzuzeigen. Organische Ursachen können durch eine Optimierung der entsprechenden symptomatischen Therapie behandelt werden. Erektionsstörungen können – sofern sie nicht hauptsächlich psychischer Genese sind – mit Phosphodiesterasehemmern wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil behandelt werden. Weiterhin können Hilfsmittel wie Gleitmittel bei geringer Lubrikation und Vibratoren zur sexuellen Stimulation benutzt werden. Zudem können viele Medikamente, die im Rahmen der symptomatischen Therapie eingesetzt werden, zu Libidoverlust und sexuellen Funktionsstörungen führen.

 

Ernährung 

Eine Meta-Analyse ergab keinen Hinweis auf einen wesentlichen Effekt verschiedener Ernährungsformen auf den Krankheitsverlauf. Gleichwohl kann nach Auffassung der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) eine geeignete Ernährung zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen. Empfohlen wird eine ausgewogene, fettarme, ballaststoff- und vitaminreiche Ernährung bei ausreichender Kalorienzufuhr; Übergewicht sollte vermieden werden. Von einseitigen Diäten wird abgeraten.

 

Therapien außerhalb der evidenzbasierten Medizin 

Viele MS-Patienten nehmen neben oder anstelle der evidenzbasiert-medizinischen Therapie komplementär- oder alternativmedizinische Behandlungen in Anspruch.Der Gebrauch unkonventioneller Therapien ist häufiger bei Patienten anzutreffen, die stärker durch die MS eingeschränkt sind. Es besteht eine sehr große Zahl von Angeboten (wie beispielsweise spezielle Diäten, Akupunktur, Homöopathie). Für keine der unkonventionellen Therapieangebote ist ein belastbarer Wirksamkeitsbeleg erbracht worden.

 

Ausblick


Neben den für die Behandlung der Multiplen Sklerose in Deutschland zugelassenen Medikamenten (drei Beta-Interferone, Glatirameracetat, Mitoxantron, Azathioprin und Natalizumab) gibt es eine Vielzahl von Wirkstoffen, die sich in verschiedenen Phasen der Prüfung befinden. In Deutschland werden derzeit für mindestens 22 laufende klinische Studien Patienten rekrutiert.

Einen wichtigen Schwerpunkt der klinischen Forschung stellt die Weiterentwicklung von immunmodulatorischen Wirkstoffen dar, die ein Voranschreiten der Behinderung effektiver unterbinden. Andere Studien zielen darauf ab, den Anwendungskomfort durch längere Anwendungsintervalle oder eine orale Verabreichung zu erhöhen.Die Wirksamkeit und Sicherheit aggressiverer Behandlungsformen, die darauf abzielen, das gestörte Immunsystem zu eliminieren, um dann (durch entweder im Knochenmark verbliebene Stammzellen oder durch Reinfusion autologer Stammzellen) ein neues, tolerantes Immunsystem zu etablieren, bleibt im Rahmen randomisierter klinischer Studien zu klären, wird aber sicherlich wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Einen noch experimentellen Ansatz stellen Versuche dar, durch den Einsatz von Wachstumsfaktoren oder eine Modulation von StammzellenRemyelinisierung und Regeneration zu fördern.

 

Prognose 

Bislang ist es zu Beginn der Erkrankung kaum möglich, eine Prognose über den weiteren Verlauf zu stellen, was die betroffenen Patienten belastet. In den letzten Jahren wurden einige epidemiologische Studien zur Prognose der Multiplen Sklerose veröffentlicht. Die Ergebnisse waren überwiegend positiv und zeigten, dass die Erkrankung nicht selten weniger schwer als allgemein angenommen verläuft.Basierend auf den Krankheitsverläufen von 1059 Patienten, ist von einer Münchener Arbeitsgruppe ein Web-basiertes Computerprogramm zur Bestimmung des individuellen Risikoprofils anhand von Krankheitsverlauf, Expanded Disability Status Scale, Erkrankungsdauer, Schubfrequenz und Alter entwickelt worden.

 

Sonstiges 

Stammzellspende, Organtransplantation, Blutspende 

MS ist (ebenso wie eine Reihe weiterer Erkrankungen) ein Ausschlußkriterium für eine Stammzellspende.Ob eine Organspende von Menschen mit MS in Frage kommt, entscheidet sich im Einzelfall nach den erhobenen ärztlichen Befunden. Obwohl die Blutspende eines MS-Patienten wahrscheinlich weder für den Spender noch für den Empfänger mit einem nennenswerten Risiko verbunden ist, rät der ärztliche Beirat der DMSG auch in diesem Punkt grundsätzlich ab. Viele Menschen mit MS werden langfristig mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Medikamenten behandelt; sie kommen ohnehin als Blutspender nicht in Betracht.



Die Amyotrophe Lateralsklerose (Abkürzung: ALS) ist eine degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Sie wird auch Amyotrophische Lateralsklerose oder Myatrophe Lateralsklerose genannt, englisch auch Motor Neuron Disease, auch Lou-Gehrig-Syndrom oder nach dem Erstbeschreiber Jean-Martin Charcot Charcot-Krankheit.

Die Ursache ist unbekannt. Es kommt zu einer fortschreitenden und irreversiblen Schädigung oder Degeneration der Nervenzellen (Neuronen), die für die Muskelbewegungen verantwortlich sind. Diese werden auch als Moto- oder Motorneurone bezeichnet. Es können sowohl die so genannten ersten Motoneurone betroffen sein, motorische Nervenzellen, die sich in der motorischen Hirnrinde (motorischer Kortex) befinden, als auch die als zweite Motoneurone bezeichneten Vorderhornzellen des Rückenmarks oder die motorischen Zellen des Hirnstamms in den Hirnnervenkernen. Die Fortsätze (Axone) der ersten Motoneurone ziehen zu den zweiten Motoneuronen, die wiederum mit ihren Fortsätzen zur Skelettmuskulatur ziehen und diese innervieren. Durch die Degeneration kommt es zur zunehmenden Muskelschwäche (Lähmung, Parese), die mit Muskelschwund (Amyotrophie) – durch Schädigung des zweiten Motoneurons – und mit einem erhöhten Muskeltonus (Spastik) – durch Schädigung des ersten Motoneurons – einhergeht. Durch die Lähmungen der Muskulatur kommt es unter anderem zu Gang-, Sprech- und Schluckstörungen, eingeschränkter Koordination und Schwäche der Arm- und Handmuskulatur und dadurch zu einer zunehmenden Einschränkung bei den Aktivitäten des täglichen Lebens.

Die Amyotrophe Lateralsklerose ist nicht heilbar. Der Schwerpunkt der Therapie liegt auf einer Linderung der Symptome und psychologischer Betreuung. Die Überlebenszeit beträgt im Mittel etwa drei bis fünf Jahre. Der Tod tritt häufig infolge von Lungenentzündung ein, deren Entstehung durch die zunehmenden Schluckstörungen und die Lähmung der Atemmuskulatur begünstigt wird

 

Häufigkeit und Vorkommen 

Die Amyotrophe Lateralsklerose ist eine weltweit auftretende und insgesamt seltene Erkrankung. Von 100.000 Menschen erkranken pro Jahr etwa ein bis drei neu an ALS (Inzidenz). Die Prävalenz – das heißt die Anzahl der zu einem bestimmten Zeitpunkt erkrankten Menschen – wird mit 3 bis 8 pro 100.000 angegeben.

Bei Männern tritt die ALS häufiger auf als bei Frauen (das Geschlechterverhältnis beträgt etwa 1,5:1). Die meisten Erkrankungen treten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auf, wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 56 bis 58 Jahren liegt. Selten betrifft die ALS jüngere Patienten zwischen 20 und 30 Jahren.

Obwohl die ALS weltweit etwa vergleichbar häufig auftritt, gibt es hiervon einige für die Forschung wichtige Ausnahmen. So ist eine Variante der Erkrankung, die neben den Symptomen einer ALS auch Symptome eines Parkinson-Syndroms sowie einer Demenz bietet, besonders häufig auf einzelnen Inseln im pazifischen Raum zu finden. Bei den Chamorro in Guam, den Auyu und Jakai in West-Neuguinea sowie auf der Kii-Halbinsel in Japan beträgt die Inzidenz dieses so genannten ALS-Parkinson-Demenz-Komplexes bis zu 100 (bis teilweise 1.000 in Neuguinea) pro 100.000 Menschen. Festzustellen ist weiterhin ein Rückgang der Inzidenzen in diesen Gebieten während der letzten Jahrzehnte. Da die betroffenen Populationen genetisch voneinander unabhängig sind, werden neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren als Ursache der Erkrankungsfälle in den jeweiligen Bevölkerungen diskutiert.

Bemerkenswert ist weiterhin die erhöhte relative Häufigkeit bei Fußballspielern. Eine Studie der Universität Pavia stellte bei einer Untersuchung italienischer Fußballprofis ein erhöhtes Risiko für das Erkranken an ALS vor dem 49. Lebensjahr fest.

 

Ursache 

Die Ursache (Ätiologie) der Erkrankung ist unbekannt. Die meisten Fälle treten sporadisch, das heißt ohne familiäre Häufung auf. In einem kleinen Teil der Fälle (5–10 %) kommt es jedoch zu einer familiären Häufung. Genetische Untersuchungen der betroffenen Familien sind von großem wissenschaftlichen Interesse, da sich aus den hier gewonnenen Erkenntnissen möglicherweise auch Behandlungsansätze für die häufigeren sporadischen Erkrankungsfälle ableiten lassen.

Bei etwa 20 % der betroffenen Familien sind Mutationen des für eine Superoxiddismutase kodierenden SOD1-Gens nachweisbar, weswegen vermehrtem oxidativem Stress eine Rolle bei der Pathogenese zugesprochen wurde.Häufig besteht hier ein autosomal-dominanter Erbgang. Auch eine Reihe weiterer Gene wurde in Zusammenhang mit einem familiären Auftreten gebracht.So wurden Mutationen des TAR DNA binding protein (TDP-43) beschrieben, die in vitro rascher abgebaut wurden und eine vermehrte Apoptose in neuralen Zellen auslösten.Bei einer familiären Form mit X-chromosomalem Erbgang konnten Mutationen des UBQLN2-Gens nachgewiesen werden. Dieses Gen kodiert für Ubiquilin 2, ein Protein das an Regulation des Abbaus ubiquitinierter Proteine beteiligt ist und spielt möglicherweise auch eine Rolle bei der sporadischen ALS.

 

Krankheitsbild 

Die Amyotrophe Lateralsklerose ist ein – vor allem im Anfangsstadium – sehr variables Krankheitsbild, das durch Degeneration und damit einhergehender Funktionsstörung des ersten und zweiten Motoneurons gekennzeichnet ist. Dies hat Ausfallerscheinungen der Muskulatur zur Folge. Die klinische Symptomatik ist dementsprechend geprägt durch eine Kombination von spastischen und atrophischen Lähmungen der Muskulatur. Je nach Lokalisation der Schädigung der motorischen Bahnen kommt es zur Funktionseinschränkung der Muskulatur der oberen und unteren Extremität, der bulbären Muskulatur und der Rumpfmuskulatur.

Spastische Lähmungen entstehen durch die Degeneration des ersten Motoneurons und führen zu einer Funktionseinschränkung durch eine Erhöhung des Muskeltonus. Je nach Lokalisation der Schädigung zeigt sich dies unter anderem durch ein spastisches und verlangsamtes Gangbild, eine eingeschränkte Geschicklichkeit der Hände sowie durch bulbäre Symptome, beispielsweise Sprech- und Schluckstörungen, Schwierigkeiten, den Mund zu öffnen, bis hin zur Kieferklemme (Trismus). Die spastische Sprechstörung ist charakterisiert durch eine angestrengte und verlangsamte Sprache.

Die Schädigung des zweiten Motoneurons führt zu atrophischen Lähmungen. Durch die zunehmend eingeschränkte Innervation wird die Muskulatur abgebaut (Atrophie) und es kommt zu Muskelschwäche. Darüber hinaus sind Faszikulationen – Muskelzittern als Ausdruck erhöhter Erregbarkeit − und schmerzhafte Muskelkrämpfe (Crampi) typisch. Ist die bulbäre Muskulatur betroffen, kommt es, bedingt durch die Muskelschwäche, ebenfalls zu Sprech- und Schluckstörungen. Typisch sind auch Fibrillationen der Zunge.

 

Diagnose 

Die Patienten führt meist eine zunehmende Muskelschwäche, Muskelschwund (Muskelatrophie) oder nicht bewegungswirksame Muskelzuckungen (Faszikulationen) zum Arzt. Muskelzuckungen alleine stellen fast immer sogenannte benigne Faszikulationen dar. Ausgenommen von dem Ausfall sind die Augenmuskeln, sonst kann die Krankheit sich überall am Körper zuerst zeigen. Bei der Untersuchung verstärkt das gleichzeitige Auftreten von Zeichen einer schlaffen und spastischen Lähmung den Verdacht auf die Diagnose Amyotrophe Lateralsklerose. Es ist nach einem Muskelschwund, besonders an den Handmuskeln, zu suchen. Typisch sind auch maligne Muskelzuckungen (Faszikulationen), etwa beim Herausstrecken der Zunge (hier sind es Fibrillationen – diese sind stark pathognomonisch). Maligne Muskelzuckungen unterscheiden sich von den viel häufiger auftretenden benignen Muskelzuckungen durch ihre Unregelmäßigkeit und niedrigere Frequenz. Die Reflexe bleiben auch an gelähmten Körperteilen noch lange Zeit auslösbar, sie sind sogar vor allem am Anfang als Zeichen einer Läsion des ersten Motoneurons deutlich gesteigert, was auch, etwa in Form eines gesteigerten Masseterreflexes, der Diagnosefindung dient. Die Kranken zeigen manchmal auch einen Kontrollverlust beim Lachen, Weinen oder Gähnen (Affektlabilität).

Eine elektromyographische und elektroneurographische Untersuchung ist zur Diagnosestellung unabdingbar. Für die Diagnosestellung wurden international standardisierte Kriterien entwickelt (El-Escorial-Kriterien).

Wichtig ist die Abgrenzung von der Tropischen Spastischen Paraparese, weil diese durch HTLV-1 ausgelöste Krankheit ansteckend ist.

Der Substanzverlust ist bei der Autopsie sichtbar: er betrifft den praecentralen Cortex im Großhirn, in dem sich die Zellkörper des ersten Motoneurons befinden, die Vorderhörner des Rückenmarks, in denen die Zellkörper des zweiten motorischen Neurons liegen, und die dazwischen verlaufenden Nervenbahnen (so genannte Pyramidenbahn vom Gyrus praecentralis zum Rückenmark).

 

Behandlung 

Die Behandlung von Patienten mit einer amyotrophen Lateralsklerose erfolgt in einem interdisziplinären Team aus Gesundheits- und Krankenpflegern, Ergotherapeuten, Physiotherapeuten, Logopäden, Orthopäden, Pneumologen und Neurologen sowie dem Hausarzt. Sie umfasst zum einen die am Krankheitsmechanismus ansetzende medikamentöse Therapie mit Riluzol und zum anderen die symptomatisch orientierte Therapie. Die symptomatische Therapie soll Komplikationen der muskulären Schwäche vermeiden helfen und die Lebensqualität der Patienten verbessern.

 

Neuroprotektive Therapie 

Die am vermuteten Krankheitsmechanismus ansetzende Therapie mit Riluzol wird auch als neuroprotektive Therapie bezeichnet, da der eingesetzte Wirkstoff den Untergang von motorischen Nervenzellen hemmt. Riluzol ist ein sogenannter Glutamat-Antagonist, der die Wirkung des Neurotransmitters Glutamat an der Nervenzelle beeinflusst. In Studien zeigte sich, dass die Gabe von Riluzol eine Verlängerung der Überlebenszeit (im Mittel um etwa drei Monate) bewirkt. Darüber hinaus wird angenommen, dass die Patienten länger in früheren Stadien der Erkrankung bleiben. Das Voranschreiten der Erkrankung kann durch Riluzol jedoch nicht aufgehalten werden.

 

Symptomatische Therapie 

Die im Verlauf der Erkrankung typischerweise auftretenden Beschwerden und Komplikationen können durch eine Vielzahl von therapeutischen Maßnahmen behandelt werden. Wichtige Einsatzgebiete der symptomatischen Therapie sind Schluckstörungen (und ein damit einhergehender Speichelfluss aus dem Mund), Sprechstörungen, Krämpfe oder Tonuserhöhungen der Muskulatur, Schwäche der Atemmuskulatur sowie psychische Veränderungen wie Depressionen oder Angstzustände.

 

Muskelkrämpfe (Crampi) 

Krämpfe an einzelnen Muskeln (beispielsweise Wadenkrämpfe) sind ein häufiges, jedoch auch unspezifisches Frühsymptom der ALS. Die Krämpfe können auch mehrere Muskeln gleichzeitig betreffen. Sie können spontan – ohne erkennbaren unmittelbaren Anlass – oder nach körperlicher Betätigung, Kältereiz, Schlafentzug, Alkohol- oder Nikotingenuß auftreten. Zur Akuttherapie wird eine passive Dehnung des Muskels empfohlen. Zur Vorbeugung werden regelmäßiges körperliches Training, krankengymnastische Übungen sowie Massagen empfohlen. Bei entsprechendem Leidensdruck können Chininsulfat, Magnesium oder Carbamazepin eingesetzt werden.

 

Schluckstörung 

Durch eine Schwäche der Schlundmuskulatur kommt es bei ALS-Patienten zu Schluckstörungen (Dysphagie). Der normale Schluckvorgang gewährleistet, dass keine Teile der aufgenommenen Nahrung oder Flüssigkeiten (Speichel) in die Atemwege gelangen. Ein beeinträchtigter Schluckmechanismus erhöht das Risiko von sogenannten Aspirationspneumonien – Lungenentzündungen, die in Folge des Übertritts von Flüssigkeiten in die Lungen entstehen. Weiterhin kann es aufgrund der erschwerten Nahrungsaufnahme mit häufigem Verschlucken zu einer Gewichtsabnahme und mangelnder Flüssigkeitsaufnahme mit Gefahr der Dehydratation kommen. Bei Auftreten der Symptomatik wird eine Umstellung der Ernährung auf pürierte Speisen und angedickte Flüssigkeiten empfohlen. Hochkalorische Nahrungsergänzungsmittel können zur Deckung des Energiebedarfs des Organismus eingesetzt werden. Mithilfe von logopädischen Maßnahmen können Schlucktechniken erlernt werden, die den Patienten das Schlucken erleichtern. Da bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung diese Maßnahmen häufig nicht mehr ausreichen, um die erforderliche Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr zu gewährleisten, wird die Anlage einer Ernährungssonde (PEG-Sonde) empfohlen. Diese soll frühzeitig angelegt werden, da bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Atemmuskelschwäche die Komplikationsrate während der Anlage erhöht ist. Die orale Nahrungszufuhr ist auch nach Anlage einer Ernährungssonde weiterhin möglich.

 

Speichelfluss 

Ein Speichelverlust aus dem Mund (Sialorrhoe) tritt als Folge der Schluckstörung und Schwäche der Mund- und Nackenmuskulatur auf. Bei ALS-Patienten liegt keine vermehrte Speichelproduktion vor. Die Sialorrhoe ist sozial stigmatisierend und wird von betroffenen Patienten häufig als belastend erlebt. Sie ist mithilfe von Medikamenten, die die Speichelproduktion hemmen (beispielsweise Amitriptylin, Scopolamin oder Glycopyrroniumbromid) sowie krankengymnastischen, orthopädischen und logopädischen Maßnahmen (wie Training des Lippenschlusses und Unterstützung der Halsmuskulatur) gut behandelbar.

 

Sprechstörung und Kommunikation 

Die Beeinträchtigung von Zungen-, Mund- und Gaumenmuskulatur sowie eine sprechabhängige Atemnot führen bei ALS-Patienten zu einer fortschreitenden Sprechstörung (Dysarthrie). Die Einschränkung der Kommunikation mit der Umwelt wird von Patienten und Angehörigen als sehr belastend erlebt. Bereits frühzeitig ist daher eine sprechtherapeutische (logopädische) Behandlung angezeigt, in der mit Hilfe von Übungen das Atmen und Sprechen erleichtert und koordiniert werden sollen. Daneben wird ebenfalls frühzeitig eine Versorgung mit Kommunikationshilfen empfohlen. Zum Einsatz kommen hier beispielsweise Alphabet- und Bildtafeln. Vor allem computergestützte Kommunikationshilfen ermöglichen auch im weiteren Krankheitsverlauf die Kommunikation mit der Umwelt. Spezielle Systeme können beispielsweise mit den Fingern, bei fortgeschrittenen Lähmungen auch mithilfe von Augenbewegungen gesteuert werden. Mithilfe von sogenannten Brain-Computer-Interfaces können Gehirnströme auf einen Computer übertragen und lesbar gemacht werden.

 

Pathologisches Lachen und Weinen 

Als pathologisches Lachen und Weinen (Pseudobulbäraffekt, pseudobulbäre emotionale Labilität) wird ein plötzliches, der Situation unangemessenes Lachen oder Weinen des Patienten bezeichnet. Das Symptom tritt bei bis zu 50 Prozent der ALS-Patienten auf und ist organisch bedingt. Bei Therapiewunsch des Patienten können Amitriptylin oder sogenannte Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluvoxamin oder Citalopram eingesetzt werden.

 

Atemstörung 

Bei fortgeschrittener ALS kommt es regelmäßig zu einer Schwäche der Atemmuskulatur und hierdurch zu einer Minderbelüftung der Lungen (Hypoventilation). Diese Einschränkung der Lungenfunktion (respiratorische Insuffizienz) führt zu einem erniedrigten Sauerstoffgehalt im Blut (Hypoxämie) sowie – aufgrund einer verminderten Abatmung – zu einem erhöhten Kohlendioxidgehalt im Blut (Hyperkapnie). Symptome der gestörten Atemfunktion sind Schlafstörungen, morgendliche Kopfschmerzen, Müdigkeit während des Tages, Konzentrationsstörungen, Unruhezustände sowie in fortgeschrittenen Fällen Luftnot (Dyspnoe). Durch Infektionen der Atemwege (wie beispielsweise Aspirationspneumonien) kann sich die Funktion der Lungen noch weiter verschlechtern. Die respiratorische Insuffizienz ist die wichtigste Ursache der begrenzten Lebenserwartung bei ALS-Patienten.

Bei Auftreten von Symptomen einer respiratorischen Insuffizienz besteht die Möglichkeit der Anpassung einer auch im häuslichen Umfeld durchführbaren maschinellen Beatmung (Heimbeatmung). Unterschieden werden eine so genannte nichtinvasive und invasive Beatmung. Bei der nichtinvasiven Beatmung handelt es sich um eine maschinell unterstützte Beatmung, die über eine Atemmaske erfolgt und vorwiegend nächtlich über 6 bis 8 Stunden eingesetzt wird. Die nichtinvasive Beatmung kann die Symptome der Lungenfunktionsstörung mildern und die Lebensqualität verbessern. Bei fortgeschrittener respiratorischer Insuffizienz ist eine maschinelle Beatmung über ein Tracheostoma (nach chirurgischem Luftröhrenschnitt) möglich (invasive Beatmung). Sowohl die Anpassung einer nichtinvasiven Beatmung als auch die Anlage eines Tracheostomas und nachfolgender maschineller Beatmung sind Therapieoptionen, die frühzeitig mit den Patienten besprochen werden. Etwa 15 Prozent der Patienten entscheiden sich für eine nächtliche nichtinvasive Beatmung und weniger als 10 Prozent für eine maschinelle Beatmung über ein Tracheostoma. Der Anteil der Patienten, die eine maschinelle Unterstützung der Beatmung in Anspruch nehmen, unterscheidet sich zwischen einzelnen Kulturen, Ländern und ethnischen Gruppen.

 

Depressionen, Schlafstörungen und Angstzustände 

Ein depressives Syndrom mit Niedergeschlagenheit, Freudlosigkeit und Antriebsverminderung kann die Lebensqualität des Patienten erheblich mindern. Depressive Episoden können sowohl medikamentös mit Antidepressiva wie Amitriptylin, Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin als auch psychotherapeutisch behandelt werden. Zur Therapie von Schlafstörungen werden schlafhygienische Maßnahmen sowie Zolpidem und Diphenhydramin eingesetzt. Bei Schlafstörungen, die im Rahmen einer depressiven Episode auftreten, erfolgt zusätzlich eine antidepressive Therapie. Angstzustände können beispielsweise bei Luftnot vorkommen. Neben der Behandlung zu Grunde liegender Ursachen können – bei entsprechendem Leidensdruck – medikamentös Diazepam, Lorazepam oder Bupropion eingesetzt werden.



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